33 如何清除病毒感染

上次我们离开战场的时候，情况正在变得越发可怖。百万千万的细胞纷纷死去，先天性免疫系统正在绝望而徒劳地力图遏制感染的迅速扩散。大量的化学信号奔涌在体内，请求调高体温，让你烧得浑身发烫，好令免疫系统加速运转，更努力地战斗。[1]

各种系统都被激活了，产生更多黏液，也让你剧烈咳嗽，这个过程把几百万的病毒微粒排出了体外，但同时也让你也有了很强的传染性。大量的化学武器、细胞因子和已死或垂死的细胞让你筋疲力尽，造成各种不适。

不过这一切只是为了拖延时间。

自然杀伤细胞需要两三天才能抵达战场，开始为拼命奋战的免疫细胞分担重任。它们盖满组织表面，杀死感染的上皮细胞，特别是被甲流病毒操控、不再显示MHC-Ⅰ类分子“橱窗”的那些上皮细胞，同时也攻击其他细胞。它们会让更多奄奄一息的感染细胞死个痛快，在结束它们的苦痛之余，也防止它们造成进一步破坏。

自然杀伤细胞的到来明显增强了战场上的防御力量，大大降低了感染细胞的数量。但哪怕是这些冷酷无情的杀手，也不足以终结感染。它们也只是在拖延时间，虽然成效比巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞大得多。

战斗过程中，成千上万的树突状细胞在战场上取样，它们俘获病毒，再将其撕成碎片，放入自己的MHC-Ⅰ类分子（及MHC-Ⅱ类分子）中。树突状细胞会一路来到淋巴结，激活杀伤性T细胞和辅助性T细胞，辅助性T细胞继而再激活B细胞去生成抗体。

现在，在你一头倒在床上一个星期后，重型武器终于来了。

成千上万的杀伤性T细胞，装备着能识别甲流病毒的受体，涌入肺部。它们一个个地检查细胞，热情地拥抱后者，从细胞的MHC-Ⅰ展示窗仔细地往里面看，倾听细胞讲述内部蛋白质的故事。一旦发现病毒抗原，它们就会下令让感染细胞自尽。巨噬细胞则加班加点地吃光死去的朋友和敌人。

千百万的抗体也赶到战场，清除细胞外的病毒，不让它们感染更多的细胞。在B细胞和T细胞的神奇共舞之下，免疫细胞生成了多种类型的抗体，从方方面面攻击病毒。

病毒表面有和上皮细胞结合的结构，而中和抗体会和这类结构牢牢结合，从而让病毒失去攻击性。病毒被数十抗体覆盖后，就不能侵入细胞，而会变成一团没功能也没有危害的遗传编码和蛋白质，最后还是会被巨噬细胞清除掉。

其他的抗体则可能有非常专门的作用，会以各种有趣的方式阻挡病毒。比如有一种名叫“病毒神经氨酸酶”的病毒蛋白，它能让新合成的病毒从感染细胞中释放出来。我们前面讲过，甲流病毒会用出芽的方式脱离感染细胞，带走部分细胞膜。在这一过程中，抗体能与病毒神经氨酸酶结合，从而阻断出芽过程，于是新合成的病毒就会大量黏附在感染细胞的表面，无法与之脱离并感染新的细胞：这些病毒就像苍蝇被粘在了粘蝇板上。

呼吸道黏膜被病毒感染。病毒会成百万倍地增殖。被感染的上皮细胞释放干扰素，拉响警报。

两三天后，自然杀伤细胞抵达战场，开始消灭感染、受损的细胞。

树突状细胞对战场进行取样，再去到淋巴结，激活杀伤性T细胞和辅助性T细胞。

活化的杀伤性T细胞开赴肺部，命令感染细胞自杀，巨噬细胞再清除尸体。

活化的B细胞释放百万级的抗体，把病毒粘在一起，阻止病毒进入其他细胞，或是把病毒困在受感染的宿主细胞的细胞膜上。

免疫系统赢得了战役，消灭了大部分病毒。现在是时候再次关闭免疫系统了，以防它造成严重的破坏。

抗体和杀伤性T细胞的联手果然奏效，肺部的病毒迅速溃败。接下来的几天，免疫系统各部分携手并进，清除了大部分感染，并开始充分打扫战场。战争似乎已经结束——不过情况并非如此。

与前面的细菌感染故事相比，病毒感染引起的免疫应答是颇为不同的：它波及全身，牵涉更多的系统、器官和组织，感染也更凶险。当你躺在床上、浑身难受的时候，可别忘了，大部分不舒服的症状都是你的免疫系统为清除感染而造成的。如果任其随意使用这些反制手段，免疫系统会对身体造成严重损害，甚至比甲流病毒的危害大得多。

因此，身体必须还要能下调免疫应答，使其强度得当，一旦不再需要就马上关闭，恢复内部“稳态”。

你可能想过一个问题，特别是在目前COVID-19全球大流行的背景之下：为什么我们没有有效的抗病毒药？我们有那么多可以治疗鼠疫、尿路感染、败血症等大多数细菌感染的抗生素，为什么就没有治疗流感、普通感冒或新型冠状病毒的特效药？问题根本上在于：病毒和人体细胞太像了。等一下，这是什么意思？我不是说单个病毒本身像人体细胞，而是说病毒可以模仿细胞或是与细胞结合。

现时代，我们已经习惯了“用药治病”这一观念。在发达国家，人们已经基本摆脱了严重的感染性疾病，因此没有抗病毒感染的特效药，这一情况让人有点难以接受。那为什么没有呢？我们应该从细菌这种生物讲起，很久很久以前，它们就和人类踏上了不同的演化之路。

借此机会，我们介绍一下抗生素的机理。就像从众神那里盗取火种交给人类的普罗米修斯一样，科学家们也从自然界“盗来”了抗生素，并开始培养。在自然界中，抗生素一般是微生物生成的、用来杀伤其他微生物的化合物。它们就像是微观世界中的武器。最早取得成功的抗生素“青霉素”由“产红青霉”生成，它可以阻止细菌生成细胞壁。细菌在生长、分裂的过程中要形成更多的细胞壁，而青霉素的形状可以干扰这个形成过程，抑制细菌的繁殖。用青霉素治疗细菌感染很安全，因为人体细胞没有细胞壁，只有细胞膜，它和细胞壁完全不同，所以青霉素不会对人体细胞有任何影响。

你可能还听说过“四环素”，它来自“金色链霉菌”，通过抑制细菌的蛋白质合成而发挥抗菌作用。回想一下蛋白质的生产过程，你可能会想起名为“核糖体”的细胞器。核糖体是利用mRNA的信息来合成蛋白质的结构，因此对人类细胞和细菌的生存都很重要：没有新蛋白的合成，细胞就会死亡。人类和细菌二者的核糖体尽管功能基本一样，但形状不同，因此四环素能抑制细菌核糖体，而不影响人体细胞。[2]

简而言之，细菌细胞和人体细胞非常不同。它们赖以存活的蛋白质不同，生成的细胞壁等特殊结构也不为人体所有，繁殖方式也不同。其中一些差异给了我们攻击和消灭细菌的大好机会。基本上，有效的药物要具有这样的分子：它可以和病原体拥有的特定形状结合（与受体结合抗原不无相似之处），而这种形状又是人体没有的。原则上，这就是许多药物、特别是抗生素的工作机制，它们专门攻击细菌那些和人体细胞不同的构型。

“好啊，这些我明白，这和我们为什么没有抗病毒的特效药，关系很大吗？”嗯，关系很大。其实我们有几千种对付病毒感染的药物，但问题是，这些药大部分都很危险，甚至会致人死亡。许多药不到万不得已不能用，只有在病人命悬一线的情况下才能用。

再想一想病毒的本性。我们可以在两个地方攻击病毒：体细胞外，或是体细胞内。要在细胞外攻击病毒，就要攻击那些能和体细胞受体结合的病毒蛋白。而这种方法最大、最突出的问题，就是能够抑制病毒蛋白的药物，也会跟人体的许多部分结合。因为病毒要和体细胞受体结合，就必须伪装成人体的一部分，这一部分还要具备某种关键功能。要是我们针对某类能结合这种体细胞受体的病毒来开发药物，那么，这种药物就很可能攻击所有能结合该受体的人体蛋白。要在细胞内攻击病毒，道理也是这样——我们无法生产扰乱病毒各新陈代谢环节的药，比如对付核糖体的药。因为病毒利用的就是人类的核糖体。好讨厌，但病毒太像人了，因为它就是利用人体的结构来自我复制的。

[1]烧到40℃就很危险了，必须马上看医生。体温达到42℃时，大脑会开始损伤；不过这种情况很罕见，生病很少会烧到这么高，因为人体自身会阻止体温升得太厉害。

[2]例外又来了！其实人体所有细胞中都有类似细菌核糖体的结构。还记得细胞的能量工厂线粒体吧，它们曾是远古细菌。因为线粒体保留了细菌的核糖体，所以四环素会扰乱它的功能，这可不太妙，会带来糟糕的副作用。这也是我们要研发不同种类抗生素的原因之一。