后记 化学家的适应性
当今，很多处于感染性疾病研究前沿的研究所都和抗生素革命期间甚至是抗生素革命之前的研究所一样出色。利斯特预防医学研究所目前是一家慈善机构，虽然只聘用了几名全职研究人员，但它仍然在继续资助研究，发放奖学金，它所资助的一些项目在医学领域具有举足轻重的地位。罗伯特·科赫研究所是德国的一家研究机构，它仍然在进行重要的研究，尽管它更专注于流行病学领域而不是医药学或者生物化学领域。巴斯德研究所仍然是处于世界领先地位的研究机构，从事着基础生物化学、病毒及大量其他学科的研究，在全球范围内拥有一百多个实验室和一千多名科学家。
牛津大学的邓恩病理学院继续占据着人类卫生和疾病研究的前沿阵地，在各大医学杂志上发表了T细胞活化、细胞间信号转导、细胞发病机制等各方面的研究论文。圣玛丽医院仍然运营着传染病预防和管理中心（同时是亚历山大·弗莱明实验室博物馆的托管方）。
皮奥里亚的北部实验室，虽然已于1990年更名为“国家农业利用研究中心”，但“北部实验室”的名字几乎已经在所有人的心中根深蒂固。该实验室仍然致力于生产越来越好的农产品，同时进行着农业科研服务部微生物菌种采集工作，为世界各地的研究机构提供近十万种放线菌、酵母菌和霉菌菌株。洛克菲勒医学研究所已经于1965年更名为“洛克菲勒大学”，但该研究所原先的研究项目均得以传承：在这之后的50年中，洛克菲勒大学的12名研究人员赢得了诺贝尔生理学或医学奖。
自抗生素革命开始以来，制药行业经历了一系列让人目不暇接的制度改革，由雅培、施贵宝、默克、礼来等公司创建的实验室仍然充当着创新领域的实验工厂。在理查德和OSRD于1943年招募的公司中，有一部分仍然是业界的知名企业，只是每一家公司的规模变得更加庞大。1953年，默克公司与总部位于费城的沙东公司合并，随后又收购了包括先灵葆雅公司在内的另外6家曾经是竞争对手的公司，目前其年营业额超过400亿美元。辉瑞公司的实力则更胜一筹，其年销售额超过500亿美元。美国礼来公司的年营业额达230亿美元。百时美公司和施贵宝公司于1989年合并，年营业额接近200亿美元，与雅培公司不相上下。
然而，其他公司在经历了被奥地利经济学家约瑟夫·顺彼得称为“资本主义定义性特征”的“创造性破坏”的涤荡之后，已然雄风不再。1988年，伊斯门·柯达收购了青霉素项目的最初成员公司之一，同时也是第一个研发出喹诺酮类抗生素的公司——温思罗普公司（或称为斯特林·温思罗普公司），之后将其拆分，并分别卖给了法国制药公司赛诺菲、英国公司史密斯-克兰·比彻姆（原名为比彻姆·皮尔公司，现在已经更名为葛兰素史克）、重新崛起的德国医药巨人拜耳等多家公司。拜耳公司也因此重新获得了“拜耳阿司匹林”的冠名权。1974年年初，拜耳公司收购了卡特实验室。在整个20世纪50年代作为美国最大的制药公司的帕克-戴维斯公司再也无法企及当年的辉煌。1976年，帕克-戴维斯被沃纳·兰伯特公司收购。尽管如此，在1976年辉瑞公司收购沃纳·兰伯特的时候，这笔交易最值钱的资产仍然是帕克-戴维斯实验室的发现：降胆固醇药物阿托伐他汀，商品名为立普妥，一直以来都是最赚钱的药物。曾经支持保罗·埃利希和埃米尔·贝林创造医药历史的赫希斯特公司，在第二次世界大战之后进行了重组，在1999年与罗纳-普朗公司（素有“德国药物学克星之称”的埃内斯特·富尔诺的前雇主）合并为安万特制药公司。2004年，刚刚成立不久的安万特制药公司被赛诺菲公司收购。
经历了这些收购和产权变更之后，我们很难计算这些最初参与青霉素项目的企业规模到底有多大。通过合理的估算，他们每年交付给股东的营业收入超过了400亿美元。而他们不交付的部分更多的是抗生素。尽管辉瑞目前仍然生产抗菌药物，但在2011年该公司关闭了位于康涅狄格州的专门用于抗生素研究的实验室。所有最初的青霉素项目组成员——罗氏、百时美施贵宝和礼来公司，目前都不再生产任何抗生素了，就连世界上最大的制药公司美国强生也不再生产抗生素了。
根本原因是人们很难发现新的抗生素。60年后，药房货架上的所有抗生素几乎都在使用有限的方法之一来攻击病原体，如破坏病菌的DNA、削弱病菌的细胞壁、抑制细菌用于合成蛋白质的酶，这些方法也是早期的β-内酰胺、大环内酯类和四环素类药物所使用的方法。继青霉素和红霉素后的抗生素与20世纪40年代开启抗生素革命的抗生素相比，药效更强且毒性更小，但是它们也只不过是这些已经沿用了70年的生化技术的改良版本。人们不断地对治疗新疾病的药物进行测试，比如（通过抑制防止DNA展开时断裂的酶的生成从而）破坏细菌DNA合成的药物。一部分新药已经开始进入临床实验阶段，但目前尚无一种通过审批。
另外，几乎所有新发现的具有抗菌潜力的分子都和短杆菌素有着相同的问题：他们对人类的毒性和对病原体的毒性相同，因而用途有限。抗生素耐药菌感染无所不在，已经成为非常严重的问题，因此黏菌素类的药物（于1949年首次被分离出来，对肾和神经系统的毒性非常大，因而未能得到广泛应用）目前是对抗革兰氏阴性杆菌感染的最后药物。如果一位病人受到感染，病原体对安全的抗生素产生了耐药性而使病人面临死亡的危险，医生就需要冒着使他肾衰竭的风险来挽救他的性命。
基因革命，即通过识别细胞所必需的蛋白质的模板，理论上可以让药物化学家有能力精准地去除细菌存活所必需的基因，并留下对哺乳动物无害的基因。不难看出，这一技术有着光明的发展前景。了解某一种细菌的基因构成的方方面面——它吃什么，如何繁殖——毫无疑问将可以制造出真正的“魔弹”。
但基因抗菌药物仍未能取得突破性进展。1995年，流感嗜血杆菌（很可能是1799年杀死乔治·华盛顿的元凶）的基因组测序成功。此后不久，人们就确定了几千种基因，作为未来抗菌药物的靶心，因为它们能制造病原体生存所必需的蛋白质。几十家制药公司对这些基因进行了评估，用数十万种分子化合物对这些基因进行测试（1995-2001年，仅葛兰素史克公司就测试了近50万种）。历时7年，花费了上亿美元之后，只有不到6种化合物可以称得上“中标”，成为有潜力的“领先分子”。但考虑到历史损耗率，从统计学角度而言，能够进入下一轮实验的分子数量（即“种子选手”）接近于零。
即使不难找到新的抗生素，但由于抗生素需要在一个比较宽泛的替代范围内分配有限的资源，这一特性决定了其并不适合长期投资。从某种意义上而言，抗生素受到了其神奇药效的拖累。一种能在十天内就治好疾病的药当然无法与终生都需要服用的药物争夺制度资源。默克、辉瑞、礼来等制药公司的管理人员和股东们无须通过复杂的计算就可以知道治疗慢性疾病的药物将带来巨大的潜在回报，而治疗急性感染的药物却不能。因而，他们有选择性地对药物研究和验证资产进行了投资。从1962年斯特林·温思罗普公司的乔治·莱舍发现第一种喹诺酮类抗生素到2000年，一直没有新型抗生素问世。2011年到2013年，FDA只批准了三种新的可以对抗细菌性病原体的分子化合物。按照相对价值计算，研发一种新型抗生素的成本远远高于研发治疗抑郁症、癌症、高血压等疾病的药物成本。
新药的研发成本究竟有哪些呢？2003年，根据当时被引用最广泛的药物开发成本计算方法来估算，一种药物在收到FDA市场销售许可证那一刻的平均现金支出就超过了4亿美元。2011年，根据另一种计算方法得出的药物平均研发成本为4340万美元，这一结果同样引起了争议。
这两种计算方法都常常被当作对付无休无止的药品定价争议的喝止棒，计算结果差异如此巨大，主要原因有两个：“4340万美元”的药物研发费用中没有计算新药提交至FDA的第一阶段审批前的任何费用，就在这一被称为“零阶段”的时期，研发人员会筛选数千种有研发潜力的分子，以收集关于分子抗菌活性的证据，并从中选取几百种分子进行必要数量的测试。这一阶段可能会延续5年之久，支出费用超过4亿美元研发费用的30%。“4340万美元”只估算了新的、已经通过批准的药物的直接研发成本，但由于一家大型制药公司的大部分研发经费都花在一些失败且无法上市的项目上了，这一笔支出是一个不可忽略的财务问题。因而“4340万美元”这个数字没有囊括基础研发成本的总研发投入，因而正如原著作者所写的那样——“不具合理性”，没有诚实体现出数字的准确性。
但这也并不意味着制药公司自己所提出的数字就准确可靠、没有偏颇。公众常常会指责大型制药企业为救命的药物定价过高以谋取暴利，投资有利可图的药物，对其负面影响秘而不宣，生产一些药物用于无须药物治疗的症状，或者生产一些比已有药物更加昂贵，药效却无任何改善的药。存在这些形象问题的制药公司完全有理由增加其研发预算，只要他们愿意下调自身的公众信誉度。
然而，制药公司在研究方面的投入并不只是一种公关策略。审计显示，辉瑞公司每年在研发方面的支出超过110亿美元。如果该公司研发一种成功上市的新药的成本不到5000万美元（也就是说，如果援引的4340万美元的数字是准确的），那么这表明仅辉瑞一家公司每年推出的新药就应达250种。
2012年是自1996年以来新药获批最多的一年，制药行业获FDA批准的“新分子实体”总数达37种。
但没有一种是抗生素。
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如果你离开安·米勒的具有历史意义的病历托管方——史密森尼博物馆，沿着宪法大道向东走两条街区，到达第十五街，然后向右转，继续走半英里，直到宾夕法尼亚大道，你就会发现你迎面正对着白宫。2012年7月9日，就在青霉素将安·米勒从死亡边缘拯救回来的70年后，美国总统巴拉克·奥巴马在白宫签署了《参议院1387法案》——《美国食品药品监督管理局安全与创新法案》。该法案是1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》的另一修正案，包括从医疗器械的核准、使用者对普通药和处方药的费用授权、全球成品药供应链的保护等几十条规定。
有一点尽管宣传较少，但毫无疑问同样重要：该法案纳入了被称为GAIN（《抗生素激励法案》）的一系列条款。GAIN意在增加制药企业对于研发治疗严重的及威胁生命的疾病的抗生素药物的投资可能性，并为承诺可以对抗感染的药物提供快速的批准途径，并且将该类药物的独家专利权限时间延长了五年。
关于颁布GAIN及类似提案的原因简单而可怕。仅在美国，目前每年感染抗生素耐药菌的人就有200万，死亡人数超过2万。亚历山大·弗莱明在1945年诺贝尔奖演讲中提到的观察结果（让微生物暴露在浓度不足以杀死它们的青霉素的实验环境中，很容易使它们产生耐药性）显然低估了抗生素耐药菌产生的可能性。当前的感染性疾病专家在回顾早期的抗生素耐药性时甚至十分怀念，对付制造一种简单的酶从而让青霉素失去活性的细菌远比应对一家到处是感染了MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的病人的医院要容易得多。MRSA不仅仅能轻松抵抗青霉素，就连头孢菌素、氨苄西林及所有β-内酰胺类抗生素都不是它的对手。还有广泛耐药结核病XDR-TB，在20世纪50年代替代链霉素治疗肺结核的药物，无论是异烟肼还是利福平，或者此后任何链霉素的替代药物如卷曲霉素，都对它无能为力。
人体微生物属于特殊环境下的微生物，主要由对人体无害或者有益的细菌组成，不难想象，它们同时积累和传递了各种形式的抗生素耐药基因。
抗生素耐药菌的数量和毒性呈爆炸式增长的原因是多方面的。20世纪90年代末，在医院感染的疾病中只有不到15%对抗菌药物有耐药性，而如今，急诊医院日常报告的抗菌药物耐药性感染率为60%，甚至更高。对于牲畜广泛应用的亚临床抗生素治疗毫无疑问是导致这一现象的原因之一，在动物饲料中滥加抗生素导致公众食用的家禽和肉类中产生并传播了抗生素耐药性细菌。
耐药性的另一驱动因素直接源于70年来医生们对于开具抗生素处方的超凡热情。尽管自1946年以来，不断有人尝试说服医生们去限制抗生素的过度使用，但由于抗生素对于人体实在是太安全了，成千上万的医生通常忍不住在不需要抗生素的时候使用它们。1956年北卡罗来纳州实施的一项调查发现，2/3的医生在治疗急性支气管炎时（几乎可以肯定是一种病毒性疾病），“不分青红皂白”地都在处方中开具了抗生素。50多年后，2010年，70%的急诊室医生和80%的初级保健医生仍然为治疗急性支气管炎开具抗生素。抗生素处方通常会要求病人服用10日抗生素，以提高所有致病的病原体都被杀死的概率。由于很多抗生素的杀菌原理是在细菌分裂时破坏其细胞壁，而并非所有细菌的细胞都在同一时间分裂，所以非常重要的是，抗生素必须确保在所有病原体都进行分裂的过程中，始终保持一定的浓度。尽管如此，在工业化国家，将近40%的病人不能遵照医嘱来服用抗生素。在服药几天后，身体状况好转，他们就不再服药了，因而这也让那些生命力最旺盛、耐药性最强的细菌躲过了一劫。
解决耐药性问题的方案之一是改变行为方式。美国疾病控制和预防中心已经建立了“监管”计划，以促使抗生素被更审慎地应用，尤其是在各大医院，20%~50%的抗生素处方仍然是不适用或者没有必要的。更快、更准确的检测方式可以帮助医生辨别某一种疾病是需要抗生素治疗的细菌感染，还是不需要抗生素的病毒感染。
尽管如此，正如早期需要刺激措施那样，推动研发新抗生素的激励措施也势在必行，从而催生了GAIN法案。这些法案姗姗来迟。自1969年抗尿路感染药物甲氧苄啶诞生以来的30年中，没有一种新类型的抗生素获得审批，所有对抗感染性疾病的药物都是从前的抗生素的衍生版本。甚至从2000年以来，也只有利奈唑胺和达托霉素两种新型抗生素药物通过审批。利奈唑胺属于唑烷酮类抗生素，通过破坏细菌RNA的翻译过程而起到杀菌的作用。达托霉素系环脂肽类抗生素，通过改变细菌的几何形状，让其细胞壁变成如瑞士干酪的形状而杀菌。
不仅制药公司没有发现新的抗生素，原先的抗生素数量也在不断减少。从1938年到2013年，只有155种抗菌性化合物获得FDA审批。由于耐药性、毒性和被新一代衍生物替代，目前只有96种抗生素可用。由于不断有制药公司急于退出抗生素药物领域，抗生素种类的减少已经成为必然趋势。1988年，有32家独立公司在从事抗生素研发工作，而整个20世纪90年代，获得FDA批准的抗生素研发企业数量在逐年下降。到目前为止，仅有11家企业仍然坚守阵地，虽然一部分原因是因为公司合并，但也不完全是这样。1988年的那32家公司中有28家仍然在运营，但其中的17家公司已经完全退出抗生素研发领域。抗生素成就了几乎所有现代制药企业的发展，但目前在制药行业的资产负债表上，抗生素所占的比例已经微乎其微。
如果对抗感染性疾病的药物发展趋势继续保持不变——每一天其耐药性都在增加，而每一年新的抗生素数量都在下降，抗生素的未来将会呈现令人惊惧的发展趋势：在这个世界上，人们每一次经历刺伤、皮疹或者是咳嗽，都可能因为杀不死的、无法阻止的细菌性病原体而死亡。这种景象不会和华盛顿临终的那一天的遭遇完全一样，而会更痛苦。在一个细菌对所有抗生素都具有耐药性的时代，受到细菌感染而死亡的病人完全知道是什么杀死了他们却束手无策。
值得庆幸的是，这些发展趋势曲线并非一成不变。全哈佛抗生素耐药性研究项目（HWPAR）正在开发一种新的抵抗细菌性病原体的系列方法，这些方法并不真正杀死细菌，甚至不阻止它们的繁殖，而是分解细菌的毒性结构。这种药物会攻击制造细菌感染的毒素，它的抗菌原理相当于卸掉敌人炮膛里的弹药，而不是炸掉大炮本身。其他的研究人员正在研发消除产生抗生素耐药性的方法，例如抑制抗青霉素细菌制造破坏β-内酰胺环的酶。迈克尔·菲施巴赫就职于旧金山专注于健康的校园——加利福尼亚大学，他发现人体微生物菌群（在我们体内与我们和平共处的上万亿种微生物）中有超过3000种微生物均显示出抗菌潜质。更有价值的是：菲施巴赫博士并没有依赖和耐心等待微生物的创新，而是设计了一套软件程序，这套程序可以通过自我学习来识别人体中数百个微生物基因簇成功制造的抗生素的类型。
接下来就要谈谈GAIN的积极推动作用了。通过缩短新药上市的时间，降低研发成本，延长药品专利使用期限，GAIN为支持抗生素研发而推出的具体经济措施已经初见成效。其在2014年的成果甚至比起有44种抗生素获批的2012年的成果更为喜人，仅4个月内，FDA就批准了3种独特的抗生素为“合格的抗感染性疾病产品”，专用于治疗由MRSA导致的急性皮肤感染，它们分别是：总部位于芝加哥的杜拉塔药物公司生产的达巴万星，卡比斯特制药公司生产的磷酸泰地唑胺，以及新泽西州帕西帕尼制药公司开发的奥利万星。这些新药虽然并不代表抗生素的革命性进步，却代表了抗生素耐药性的新的解决方案，引起了制药行业的关注，在人类对抗感染性疾病的战役中，具有标志性的意义。
抗生素的发展，以及人类与疾病在更广范围内的抗争，一直在盲目乐观和对未来的悲观预感之间摇摆。从保罗·埃利希的砷剂到格哈德·多马克的磺胺，再到青霉素、链霉素，以及广谱抗生素，在每一次成功发现新的有效药物之后，有时候也许只经过了短短几个月，人们就会发现，敌人或许输掉了这几次战争，但是从本质上说，人类永远无法彻底消灭它们。追溯到1962年，厄恩斯特·钱恩曾因为他的宿敌产生了耐药性并卷土重来而哀叹，病原体导致的疾病“再次成为致命的疾病，但他却没有能够杀灭病原体的有效化学治疗武器”。对他而言，细菌病原体的适应能力过于强大，以至于人类对抗它们的战役注定会失败。对于钱恩的悲观结论，唯一貌似合理的辩驳来自他的朋友，使用化学方法合成青霉素的第一人——麻省理工学院的化学家约翰·希恩。他提醒钱恩，尽管几乎可以肯定，人类对抗感染性疾病的战争将会永远持续下去，但人类比病原体更加顽强。他曾经问钱恩：“我们这样来表达信念如何？化学家的适应性是不可战胜的。”
一切又回到了原点：温思罗普化学公司（与拜耳公司和法本公司合作）曾是第一家在美国销售磺胺的公司。
在这里仅仅是为了提醒药理学家们：在人类和细菌的对垒中，细菌总是处于领先地位。1972年，研究人员从大英博物馆里的一件自1689年以来没有任何人碰过的展品中提取了干土。人们从干土里发现的细菌芽孢所存在的年代比亚历山大·弗莱明发现青霉素的时间还早将近250年，但这种古老的细菌孢子已经含有可以抵抗青霉素的青霉素酶了。