第九章 令人担忧的抗生素乱象
你在寻找下一种“神药”上花费的时间越多，你能找到它的可能性就越大。但药物创新的机器是低效且带有副作用的，它的运营和维护成本奇高。
1924年8月，《星期六文学评论》首期刊物出现在了美国各个报摊。在此后的18年中，耶鲁大学教授亨利·赛德尔·坎比一直担任该刊物的主编。坎比组织了一群在业界颇有影响力的文学评论家为这份周刊撰稿，其中包括散文家、小说家克里斯托弗·莫利和马克·吐温的传记作者贝纳德·德沃托。但是当今，人们对《星期六文学评论》印象最深刻的还是诺曼·卡曾斯的文章。诺曼·卡曾斯于1942年接替了亨利·赛德尔·坎比，一直到1971年都在担任该周刊的主编。卡曾斯任职期间是《星期六文学评论》在发行量和影响力的最高水平时期，该刊物受到来自美国20世纪中叶中产阶级家庭的最广泛的关注。
卡曾斯常常会提醒他的员工：“时代需要能够在危机中重塑传统领导力的作家。”也正是如此，在他的带领下，《星期六评论》孜孜不倦地倡导了从世界政府到裁减核武器协定等全系列的绝大多数报刊无法企及的开明的事物。然而，就对于实事的实际影响而言，《星期六文学评论》所刊登的展示危机中领导力的最重要文章，莫过于从1959年1月3日开始的对一系列问题的报道。
这一期的封面上印着小阿瑟·施莱辛格的特写照片，周刊评论的是他的新书《新政的到来》。该杂志的科学编辑约翰·利尔撰写了题为《走下神坛的“神药”》的头条文章，文章的第一行这样写道：“不问病由，滥开抗生素处方的现象令人担忧。”
利尔的受访人物之一，科罗拉多大学医学院儿科主任亨利·肯普博士列举了导致这种困扰的几个原因。第一，抗生素处方通常掩盖了医师诊断出的真正疾病。大多数抗生素药物的疗程为十天，在这期间，通常病人的病情会加重，因为病人真正的病情未得到治疗。第二，尽管通常大多数抗生素的人体耐受性比较好，但是当每天有几百万人服用抗生素的时候，就会有几千人表现出从呕吐到皮疹等抗生素中毒症状。第三，抗生素是所有细菌的杀手，因此，它通常会由于杀死了人体消化道内的“有益”菌而导致胃肠不适。
但最严重的问题是，从普通感冒到偏头痛都千篇一律地使用“神药”抗生素治疗，结果就是在培养细菌的耐药性。利尔在文章中写到病原体菌株的抗生素耐药性“已经在五年前就被医学研究发现”，事实上，他低估了这件事的重要性。早在1945年，弗莱明在其诺贝尔奖获奖感言中就警告“在实验室内，将细菌暴露在青霉素浓度不足以杀死它们的环境中，细菌很容易产生耐药性”，即使是在那个时期，细菌会产生耐药性都已经不是有新闻价值的观点了。根据利尔的记载，1954年到1958年，美国的各大医院经历过500次因为产生耐药性的病原体所导致的疾病暴发——疾病蔓延速度之快，已经符合地方流行病的正式定义：疾病发作期间，日常感染疾病的人数超过当日治愈的人数。尽管如此，由于是地方性的暴发，这类流行病通常不会成为报纸的头条新闻。
利尔真正感兴趣的是出现流行病的原因。既然医生们知道（或者应该知道）使用抗生素治疗病毒感染几乎没有效果，为什么他们仍会坚持在处方中使用抗生素来治疗病毒感染类疾病呢？尽管一些医生可能知道，大多数抗生素的抗菌性源于破坏细菌的细胞壁，而病毒的主要成分为自由浮动的DNA组，没有也不需要细胞壁。医生们是没有认识到病毒的这一特性会使抗生素在对付病毒性疾病时束手无策吗？数十年来，医生们一直在治疗病人方面夸大其词。奥利弗·温德尔·霍姆斯在建议将所有药物全部倒入海底的那次演讲中曾经坦承：“我担心，过分用药的部分责任在于医生这个职业，医生们屈服于自我的虚荣心，而这种虚荣心和治愈实践是分不开的。”利尔给出的答案则更加一针见血，也更加令人愤慨——广告：“那些通常对其药品描述措辞谨慎、在业内享有良好信誉的处方药公司在销售抗生素的时候，受到了由多家化学品制造商的麦迪逊大道‘强行推销’的排挤和冲击……”
利尔也掌握了很多细节。在一篇题为《隐形医生案例》的文章中，他描写了一本辉瑞公司为医生印制的小册子，意在推广“具有最大潜在价值和最小风险的抗生素方案……四环素-竹桃霉素复合剂……抗生素药物的最佳选择”。小册子上还印了8张名片，每张名片上都有一位医生的名字。其中一位来自马萨诸塞州，另一位来自俄勒冈州。为了使四环素-竹桃霉素复合剂用途广泛这一信息宣传到位，以防万一，其余名片上显示的医生分别来自佛罗里达、亚利桑那、加利福尼亚、伊利诺伊、宾夕法尼亚和纽约，其中包括一名皮肤科医生、一名泌尿科医师及一名儿科医生，这些来自各地区、各专业的医生都是该药的热情的支持者。
利尔试图通过名片上的地址和电话号码与这些医生取得联系。但他发现这些电话都打不通，而他按照地址寄出的信均被退回，退信上标明“无此地址”或者“查无此人”。显然，这些医生和他们所谓的证词纯粹是被杜撰出来的，这仅仅是威廉·道格拉斯·麦克亚当斯广告公司“麦迪逊大道‘硬式推销’”创意撰稿人的杰作。
利尔的文章一经发表，《星期六文学评论》就收到了大量的来信，既有称赞——“迄今为止最真实、最有见地的文章”，也有质疑——“我认识的医生没有一个人对药品广告有丝毫的兴趣”。辉瑞公司的总裁约翰·麦基恩拜访了该杂志的编辑办公室，他承认宣传手册可能有一些不实之处，辉瑞公司已经采取措施，防止此类事情再次发生。如果说利尔的第一篇文章可能只是在调整焦距，那么他的第二篇文章则直中靶心。《星期六文学评论》2月7日的封面故事《抗生素的认证》恰好在阿德莱·史蒂文森撰写的题为《政治与道德》一文的后面，这显然是一个巧合。《抗生素的认证》这篇文章评论的对象正是1952年接待过阿尔贝·沃特金斯的FDA官员，名字叫亨利·韦尔奇。
韦尔奇于1938年加入FDA，是《联邦食品、药品和化妆品法案》通过后FDA扩招的工作人员，并很快获得提拔。1943年，他负责管理FDA青霉素控制与免疫学分部。1951年，他被任命为美国抗生素司司长，负责为新药颁发许可证。
几乎就在韦尔奇上任的同时，有人将西班牙精神病医生费利克斯·马蒂·伊巴涅斯介绍给他。马蒂·伊巴涅斯在1939年前曾一度担任西班牙卫生和社会服务部副部长。1939年，在西班牙爆发的内战中，民族主义者获胜，他不得不另谋出路。20世纪40年代，他先后服务于霍夫曼·拉·罗氏公司（担任该公司的国际销售医学顾问）、温思罗普公司、施贵宝公司等美国制药公司。这位已经移居美国的精神病专家得以近距离观摩抗生素革命的发展，他敏锐地判断出这是一个千载难逢的机遇——不是研发抗生素，而是销售抗生素的良机。抗生素的发现不仅改变了原有的医学实践，也改变了医学实践中的交流方式，开启了药物知识的空前爆炸时期。值得一提的是，青霉素、链霉素、不同版本的四环素、氯霉素及红霉素都是在1941年到1948年研制出来的，新药的出现速度之快使得原有的销售渠道的拓展速度远远落后于生产的速度。因此，一个可以保证在最短时间内将药品信息传递给最大数量临床医生的公司将会为制药企业创造巨大的价值。
从20世纪50年代开始，大多数学术型医生认为马蒂·伊巴涅斯是个唯利是图的小人，他的声誉此后也没有得到改善，但是他并不虚伪。这位西班牙精神病医生在演讲和文章中明确指出，出钱让他的公司传播药物信息完全是制药公司本身的意愿。他这样写道：“以国际规模来组织、协调、整合浩如烟海且不断增长的抗生素信息，哪一个行业能比制药行业做得更出色呢？”
马蒂·伊巴涅斯制订了一个商业计划。1951年，他将这个计划付诸实施。他和韦尔奇共同创办了名为《抗生素与化疗》的杂志，该杂志的编辑部成员包括抗生素研究领域的元老级人物：弗洛里、瓦克斯曼和亚历山大·弗莱明。马蒂·伊巴涅斯作为MD出版社董事长，负责出版社业务，而韦尔奇则担任编辑。
有了医学研究员的助阵，《抗生素与化疗》立刻就收到了成效，但由于它的内容几乎都是实验科学，所以吸引力非常有限。为了吸引更多对新药临床应用感兴趣的读者，1955年，韦尔奇和马蒂·伊巴涅斯又推出了另一份杂志《抗生素药物》，一年后更名为《抗生素药物与临床治疗》。这份新杂志是免费提供给医生和其他卫生领域的专业人士的。马蒂·伊巴涅斯和韦尔奇推断，由于该杂志拥有特殊的读者群体，因而会吸引制药公司购买杂志上的广告位。到目前为止，似乎FDA中没有人意识到，FDA抗生素部门的主管一面为一家以盈利为目的且有赖于制药公司支持的杂志工作，一面肩负着审批这些制药公司的申请的责任，这显然存在利益冲突。
对约翰·利尔来说，警钟已然敲响。为了写1959年2月的那篇文章，利尔对韦尔奇进行了采访，利尔让韦尔奇确认他从这份杂志中获得了丰厚报酬的传言是否属实，韦尔奇回答：“我的收入来源与他人无关，（但）我与MD出版社之间没有经济利益关系……我和这份杂志唯一的关系是我担任该杂志的编辑，因此我收到的也仅仅是编辑的报酬。”
几个月后，人们就了解到这笔编辑报酬的具体数额了。《抗生素药物与临床治疗》杂志支付给亨利·韦尔奇所有广告收入的7.5%，外加文章再版所有销量收入的50%。从该杂志创刊到约翰·利尔在《星期六文学评论》中曝光此事的四年中，这两笔“编辑报酬”一共付给韦尔奇将近25万美元，大约相当于现在的224万美元。后来人们得知，此前，韦尔奇告诉过几名同事，他在FDA领的薪水（年薪1.75万美元）勉强够他交个人所得税，他的同事们当时以为他在开玩笑。
虽然从此传统角度而言，鲜有证据表明，韦尔奇收受了制药企业的贿赂，但是，无论这些在该杂志刊登了广告的药企是否就此获得了韦尔奇的批准，从而上市销售抗生素，这些企业通常都会对MD出版社感恩戴德，尤其是对韦尔奇本人。举一个简单的例子就能说明：《抗生素与临床治疗》杂志发行的第一年，帕克-戴维斯公司支付给该杂志的广告预付款就达10万美元。1961年该杂志停刊的时候，其账上仍然有帕克-戴维斯预付的3.8万美元广告费。该公司慷慨地同意不再索要这笔款项，这笔款项的一半1.9万美元则直接被付给了亨利·韦尔奇。
1955年到1960年，辉瑞公司为该杂志的再版支付了17.1万美元，亨利·韦尔奇从此笔款项中挣了8.5万美元。更令人生疑的是：利尔发现了一封该杂志写给辉瑞公司广告总监的信，在信上，韦尔奇和马蒂·伊巴涅斯恳求他继续支持《抗生素与化疗》。支持费用的报价包括如下内容：“本杂志2月这一期的内容将包括韦尔奇博士重新评价制霉菌素（从另一种繁殖力旺盛的链霉菌中提取的抗真菌药物，百时美施贵宝正在大力推广它）与光谱抗菌药联合使用的社论。这篇文章将会为你们提供绝佳的武器，以抵消百时美施贵宝对制霉菌素言过其实的宣传所带给你们产品的冲击。”（刻意强调。）虽然很含蓄，但表达已经足够明确：辉瑞用金钱支持《抗生素与化疗》的回报是——该杂志将会在发表的文章中对制霉菌素进行批评。制霉菌素的竞争对手可以与其销售团队有偿分享貌似公正的批评，并通过销售团队将此信息传递给全美国的医生们。
在那个时代，人们普遍对这类不光彩的行为零容忍。如1959年的“电台贿赂案”中，唱片公司付费给电台音乐节目主持人，以播放该公司制作的唱片，以及电视智力竞赛节目丑闻，都曾经轰动一时。对于大多数人而言，亨利·韦尔奇不过是个微不足道的小人物，但这并不意味着没有人会注意到他。利尔发表批评文章的直接后果是：纽约州的国会议员伊曼纽尔·塞勒坚持认为，韦尔奇应当被撤职，越快越好。美国卫生、教育和福利部部长阿瑟·弗莱明博士要求韦尔奇辞职。已经申请因残退休的韦尔奇，在他的出版帝国的资助下，早就过上了舒服惬意的退休生活，对于辞职的需求当然求之不得，于是他很快递了辞呈。
直到今天，亨利·韦尔奇仍然是一名收受制药公司贿赂的典型人物，声名狼藉，甚至比费利克斯·马蒂·伊巴涅斯有过之而无不及，以至于一些别有用意的网站仍然称他为“大型制药公司雇用的大骗子”。他们显然有自己的理由，但他们忽略了更重要的一点，那就是在20世纪50年代末韦尔奇对于制药业蓬勃发展的重要意义。
韦尔奇和马蒂·伊巴涅斯不遗余力地主张拓展抗生素的广泛用途。对抗生素用途的延展通常不仅包括与其他抗生素联合使用，还包括与维生素一起使用。在一个典型的案例中，辉瑞制造了一种含有土霉素和“强化型”维生素的药物，用于治疗和预防感染性疾病。辉瑞公司还研究、开发和制造了四环素-竹桃霉素复合剂。该药含167毫克四环素和83毫克竹桃霉素（与红霉素有着很近的亲缘关系），由于广告中虚构了8位医生的推荐词而被约翰·利尔在1月发表的文章中曝光。
20世纪50年代中期，最受欢迎的抗生素药物均为“固定剂量复方药物”，如红霉素和青霉素的混合物。这种配方的理念从表面上看无可厚非，其背后的逻辑是两种药物同时使用可以提升药效。早在1913年，保罗·埃利希就推荐说它是“对寄生虫同时发动攻击，各个击破……用军事术语来说，就是分队行动，协同作战”。45年后，制药公司遵循埃利希关于“多多益善”的建议，生产了不少于61种固定剂量的复方抗生素制剂。其中含5种抗生素的药物有4种，含4种抗生素的药物有8种，含3种抗生素的药物有20种，仅含两种抗生素的低调药物“只有”29种。当这些复方药物互相增益的时候，其疗效确实有所提升，比如PAS和链霉素联合使用效果不错。但如果复方药物中的抗生素药效会相互抵消，其效果就很不理想，如我们已知的青霉素和金霉素。
无论增效与否，固定剂量的复方药物都对制药公司有着特别的吸引力。在各制药公司都能够销售通用版的四环素或者青霉素的市场中，即使是最有创新能力的企业也能够看到这种药物具有使自有产品从其他产品中脱颖而出的优势。如果他们自己仍未参透这一点，那么费利克斯·马蒂·伊巴涅斯已经迫不及待地要说服他们了。1956年，费利克斯·马蒂·伊巴涅斯在信中写道：
找到抗生素与其他药物的特别组合方式至关重要。这种组合如果能被证明有疗效，可以有效应对当前青霉素和链霉素的价格下跌趋势。广谱抗菌药（即四环素类抗生素和氯霉素类抗生素）很可能最终也会步青霉素和链霉素的后尘。因此，现在开发土霉素、金霉素与其他有效药物的复方产品正当其时……
收信人既不是临床医生，也不是研究人员，而是马蒂·伊巴涅斯的好友，精神病专家同僚，同时也是威廉·道格拉斯·麦克亚当斯公司的广告策划人阿瑟·M.萨克勒。
然而，使用固定剂量复方抗生素所面临的困境是，广告文案撰稿人尽管很容易为这种药发明一个诱人的名字和包装，但很难让医生和医院相信，某一种特定的固定剂量抗生素组合不仅独特，而且药效更佳。由于精心设计的随机临床实验十分严谨，所以检测固定剂量复方药物中两种抗生素成分的相对优点极其困难，而如果固定剂量复方药物中含有三种或更多种抗生素，那要测出各种抗生素的相对优点根本就无法实现。此外，如果不能够准确测定涉及的病原体（不仅仅是细菌的种类，还有其变异体，或者菌株），固定剂量复方药物很可能在治疗的同时给人带来同样程度的伤害。
使用由布莱德福·希尔创立的双盲随机临床实验来测试固定剂量复方药物的疗效同样困难重重。因此，在这个看起来似乎回到了前抗生素时期的任性时代，制药公司只能通过成功案例，尤其是推荐书来鼓吹固定剂量复方药物的疗效。
亨利·韦尔奇和费利克斯·马蒂·伊巴涅斯时代开始了。20世纪50年代，无论是在二人举办的杂志的社论中，还是在二人主持的年度学术研讨会的演讲中，亨利·韦尔奇和费利克斯·马蒂·伊巴涅斯都宣称，世界已经进入“抗生素药物的第三纪元……”（第一纪元是窄谱抗生素时代，如青霉素；第二纪元是广谱抗生素时代，例如四环素）。当然，这两位医药出版界的开创性人物都认为，没必要注意这个词是由阿瑟·M.萨克勒的一位撰稿人提供的，这位撰稿人为了发布四环素-竹桃霉素复合剂而杜撰了这个词。如果进入“第三纪元”的唯一方法是使用个人经验替代随机的临床实验方法，那么RCTs就没有用武之地了。
在1956年的抗生素研讨会上，对垒的双方划出了界限。韦尔奇和马蒂·伊巴涅斯是其中一方，他们宣称：“对一种新药或者新的治疗方案是否有价值的最终裁定，通常取决于它是否有可靠的来源——整个执业医师群体。在长期的实际医疗环境中，执业医师的日常临床实践涵盖了大量病人的情况。就一种药物的真正价值而言，医学实践本身提供了唯一且最终的裁定……”
对阵的另一方是来自哈佛大学医学院的传染病专家马克斯韦尔·芬兰，他早期曾经对金霉素持怀疑态度。此外，还有在1956年曾担任伊利诺伊大学医学院预防医学系主任的哈里·道林，他在哈佛大学桑代克纪念图书馆工作时曾受到芬兰的提拔。芬兰和道林本身都很擅长创造短语，他们指出，放弃经过同行评议的随机临床实验，而根据推荐书来选择抗生素的医生是在极力促成“通过投票来决定治疗方案”。人人皆知，这种投票的方式极易被操纵。1957年，哈里·道林在AMA年度会议上发表了题为“觥筹交错”的演讲，该演讲稿被多次重印。在演讲中，他攻击了制药公司使用“在肥皂、牙膏、香烟、汽车和威士忌酒的广告中屡试不爽”的推销技巧来向医生们推销药品。
就某些方面而言，从科赫、巴斯德到保罗·埃利希、格哈德·多马克，再到弗莱明、弗洛里及霍奇金的时代，抗生素发现的历史可以解读为认识论的运用，而从罗伯特·伯恩斯·伍德沃德的阐明化学结构的优雅系统到塞尔曼·瓦克斯曼寻找有用的土壤细菌的原始技术，这些伟大创新所开发的创造知识的新方法和这些新知识本身同等重要。同样，无论将灵魂出卖给辉瑞公司或者默克公司看起来多像是一场较量，韦尔奇、马蒂·伊巴涅斯与他们的对手芬兰、道林之间的冲突都是关于认识论的：检验治疗疾病真实效果的最佳途径是什么？
这场战役对于医学实践的重要性再怎么被强调都不为过。数十万美国医生和至少数十万海外医生有史以来第一次受到两种完全相反的力量的推动：第一种是医生完全依赖制药公司提供的药物信息开具处方；第二种是医生完全自主决定用什么药物。这两种推动力之间的鸿沟不是关于药物信息本身，而是关于可信度的：哪一种主张值得信任，哪一种主张不值得信任，更重要的是，使用什么认知工具来决定哪一种主张可以被信任。
这场冲突貌似很简单。医生们仍然受到极大的尊重，因为他们至少在名义上有义务将病人的利益放在第一位，而无论制药公司对人类做出的贡献有多大，它们仍然是逐利的企业。当然，其中还有一些更复杂的因素。无论如何，医学实践和医院的运营同样属于商业行为，药物发现带来的荣誉感和股票期权对制药公司的研究人员有着同样的激励作用。更深层的原因是，特权人士的知识凌驾于集合的证据之上，这样的情形体现在对急性病的诊疗上。医生们以对临床实践经验的自信而著称，倾向于相信他们通过治疗十几名病人所得出的结论，而他们甚至会忽略一项调查了上千名他们从来没有见过的患者的研究结论。解决方案之一就是集合所有医生的结论，而不是单凭某个医生的结论来评估药效。但是在1953年，AMA已经停止签发允许药物在JAMA上做广告的“正式许可”，并且至少是在形式上，解散了监管机构——药物和化学理事会。
面对这些认知和政治的挑战，对于抗生素革命的关键认识论问题“我们如何判定医疗干预措施是否发挥了作用”，仍然没有答案。由于医疗决策过程越来越复杂，同时所有人类行为的认知偏差越来越大，这个问题看似不可能被解决。尽管如此，在“对于单个临床医生的诊疗信赖度是多少”这一问题，20世纪的医疗行业已经给出了答案。对于流行病学家和公共卫生研究人员而言，医生说的最可怕的话就是任何以“根据我的经验”开头的句子。
*
约翰·利尔在《星期六文学评论》上发表了那篇文章的11个月以后，为了解决药效的认识论危机，华盛顿哥伦比亚特区一直没有召开听证会。人们可以从听证会组委会（参议院司法委员会下属的反托拉斯、反垄断的监督机构）的宪章中猜测出来，该组委会的初衷是审查制药公司如何定价及销售其产品。
一项对药品定价的调查已经在酝酿之中。1953年，FTC的经济学家约翰·布莱尔劝说该委员会的负责人开始一项针对药品制造和销售企业的调查。尽管客观地说，布莱尔对大型企业并不友好（1938年，他发表了一篇题为《毁灭的种子——资本主义的功能性弱点的研究》的评论文章，认为“资本主义和其可能的未来不会太乐观”），但他的主张并非关于意识形态的。他调研的医生和药剂师为他提供了所有品牌的广谱抗生素的价格，无论是金霉素、土霉素还是氯霉素，价格都相差无几，这种情况还将继续下去。通过初步调查，布莱尔发现，造成这一现象的原因是在四环素和平条约推行之后各大制药企业所签订的品类繁多的交叉许可证和合作营销策略。比如，帕克-戴维斯公司的情况正如布莱尔所说：“销售我们调研的51种主要抗生素药物中的20种，但只生产其中一种：氯霉素”。
大范围反垄断调查的时机似乎已经成熟，但布莱尔无法说服委员会开展调查。因此，他采取了迂回的方式。1956年，FTC开始了一项对抗生素生产的彻底调查，调查报告于1958年6月发表，报告显示抗生素税后的利润几乎占制药企业总利润的11%，是美国企业平均利润的两倍，这让制药行业成为美国最赚钱的行业。而那些能够生产广谱抗菌药的企业更为幸运，他们的利润高达27%。15年前，OSRD播撒下的青霉素种子已经结出丰硕的果实。
在关于抗生素生产的调查报告发表后的第二天，FTC提起了一项对广谱抗生素营销市场合谋垄断的指控，并对四环素专利和交叉授权协议的整个系统提出质疑。尽管如此，又过了一年的时间，当利尔在《星期六文学评论》上发表了一系列文章之后，这一主题才引起了反垄断监管机构之外人士的注意。
1959年9月，田纳西州参议员埃斯蒂斯·基福弗宣布，反垄断和独占组委会将举行美国药品行业业务听证会，当时他已经是美国最知名的政治要员之一。早在1950-1951年，埃斯蒂斯·基福弗作为州际商业有组织犯罪调查参议院特别委员会的主席，已经成为电视新闻的明星人物，在全国范围内备受关注。当时，诸多受到国会调查的人物中包括像弗兰克·科斯特洛或者乔伊·阿多尼斯这样的匪徒，每当他们援引第五条修正案中的保护条款，拒不认罪时，反对的一方中总会看到这位来自田纳西州的资深参议员的身影。基福弗是1952年民主党的总统候选人，1956年获总统候选人提名，因此有着绝对的权力和自由来掌管此事：1956年，他是仅有的拒绝签署《南方宣言》的三名南部参议员之一（另外两位分别是林登·约翰逊和老艾伯特·戈尔），对所有大型企业均有先入为主的反感。简而言之，他是制药行业的最大噩梦：自由民粹主义与知识分子的完美结合，充分了解传统的政治舞台和现代媒体力量。
更糟糕（或许更好）的一点是：基福弗招聘的首位反垄断和独占组委会成员就是约翰·布莱尔。
1959年12月7日，首批证人在美国旧参议院办公大楼里宣誓出庭。接下来的十个月中，他们都会出席，接受友好的或者不友好的工作人员和组委会成员的轮流审问，然后离开。按计划，听证会的第一个主题就是药品的定价。基福弗和布莱尔看到，药品的生产成本和销售价格之间的差距令人震惊。问题不仅仅是基福弗认为的药品价格过高，对于反垄断和独占小组委员会而言，重要的不是高昂的价格，而是这些价格涉嫌被企图限制自由贸易的合谋人为地抬高。由于药品的需求不取决于病人，而取决于医生的处方笺，因而寻求此类合谋的地方就在制药业独特的营销实践中。正如基福弗所说：“制药行业通常对那些不下订单就买药的人和下订单却不买药的人感兴趣。”
到1959年，制药行业的进程和市场经营的势头远远超过了前十年开始跳跃式增长的抗生素的发展势头。因此，组委会召集的第一批证人提供的证词又包括其他的、新增的神奇药物的情况。首先应该接受检查的是一种免疫抑制剂皮质类固醇泼尼松，用于治疗结肠炎与多发性硬化之类的疾病，这类疾病的症状通常是由于免疫系统自身的炎症反应而引起的。先灵公司的总裁弗朗西斯·C.布朗于1955年推出了该药，并将该药命名为泼尼松。该药一经推出，就受到了来自各方面的质疑：人们质问他，为什么他的公司为该药标定的价格大约是其成本的700倍？尽管布朗试图解释，一种药品的价格应当反映它固有的研发成本及边际制造成本，但在公共关系的战役中，他已经败北。12月8日《纽约时报》的头版这样写道：“参议院反垄断和独占组委会援引的药品加价率高达7079%。”
就这样，听证会开了一个月又一个月。根据组委会的首席律师兰德·狄克逊的记录，普强公司售价15美元的药物的原材料价值仅为14美分，利润率“大概10000%”。皮质甾类药物利润冠军的位置让给了“安宁药”（这一术语近期才被创造出来，以描述温和镇静药眠尔通——甲丙氨酯的商标名称，眠尔通是世界上第一种药效显著的精神类药物）、治疗关节炎的药物及治疗糖尿病的药物。医生和医院院长公开指责了制药公司的“洗脑”策略和“变态的营销态度”。
同时，组委会的共和党派人士在伊利诺伊州参议员埃弗里特·德克森的领导下进行了反击：如果制药公司将药品价格抬高了几千倍，为什么他们的利润率只有不到15%。
1960年春天，组委会已经将关注的重点从药品的定价和营销策略扩大到专利权和商标改革上。特别是关注那些没有被要求证明创新性甚至有效性却获得了同类知识产权保护的如链霉素之类的品牌化合药物（尤其是专利固定剂量复方药物，如四环素-竹桃霉素复合剂）。这一阶段主要针对的问题是抗生素。
在听证会的高潮阶段，最吸引眼球的人物当属亨利·韦尔奇和费利克斯·马蒂·伊巴涅斯，他们二人都要求法庭给予他们洗脱罪名的机会。基福弗同意给他们一次澄清自己的机会，并通知他们出席将于1960年5月17日召开的听证会。但当天，亨利·韦尔奇和费利克斯·马蒂·伊巴涅斯都称病未能参加，并一直“病”到9月听证会结束，这不由得令人疑窦丛生。
但他们二位的缺席没有影响到听证会的戏剧性效果。一次，兰德·狄克逊向曾致力于磺胺类药物应用研究的先驱佩林·朗博士提问：“你认为普通家庭的父母为孩子每一次感冒所花费的（购买抗生素）17美元是贫困家庭也能接受的价格吗？”这个问题成了新闻头条。朗博士的回答不言而喻：抗生素在治疗感冒方面一文不值。听证会传讯了帕克-戴维斯公司的哈里·洛因德，让他对氯霉素有效成分的边际成本及再生障碍性贫血恐慌期间该公司误导性的宣传推广行为做解释。洛因德与基福弗形成了鲜明的对比，他从来没有学会掩饰对于政客的不屑，也不像一位惜言如金，言简意赅，对蠢人不说废话的执行官，他表现得非常狂妄自大。更糟糕的是，在与基福弗关于文件的争辩中，每当涉及细节内容时，他总是避重就轻，闪烁其词。甚至当他被问到是否已经“看到过”或者只是“意识到”氯霉素的广告似乎弱化了其风险时，他也表现出一副推诿的态度。
从1959年1月3日，约翰·利尔在《星期六文学评论》上发表第一篇文章开始，到1960年9月14日基福弗的听证会结束，整整历时21个月。这21个月给制药业带来了翻天覆地的变化，如果相比于1941年霍华德·弗洛里和诺曼·希特利美国之旅后两年内美国发生的变化，这21个月的变化有过之而无不及。尽管多年来，特定的药物和制药公司一直是学术界医师如马克斯韦尔·芬兰和埃德加·埃尔夫斯特龙的批评对象，总的来说，1959年，公众对于“神药时代”仍然持乐观态度。在这个时代，奇迹（从青霉素到沙克疫苗）不断涌现，似乎每天都有。而到了1960年，人们再也不像先前那样乐观了。人们最终发现，关于“神药”的最令人沮丧的消息并非给它们定价过高，而是没有人知道它们是否真的有效。哈斯克尔·温斯特曾是辉瑞子公司的一名医务主任，他透露了一种“非常普遍的误解”，即认为FDA有义务记录药效。他说：“作为一名医生，我对一些同僚们的‘研究’质量感到惭愧。”
当1960年9月基福弗的听证会结束之际，组委会对药物定价或者药品垄断问题的发言很少，却提出扩大FDA的法定权限。自1938年以来，它的大多数权限都被冻结了。此后，FDA应当要求所有新药在申请审批时必须证明该药有效且安全，并将“对所有用于感染性疾病治疗的抗菌剂实行申请认证程序”。1961年4月，基福弗根据大致相同的原则推出了《参议院1522法案》。
关于这一法案的听证会持续了7个月。该法案得到了FDA的大力支持，这不足为奇。但让人惊讶的是：诸多大规模制药公司也都纷纷表示赞同，除了帕克-戴维斯公司，因为哈里·洛因德仍然对基福弗这位来自田纳西州的参议员耿耿于怀。另外，美国医学会却不断阻挠通过基福弗提出的法案，他们的会员强烈反对除医生之外的任何人了解药品药效。他们真正担心的是，基福弗法案中对药品广告的限制条款将会对《美国医学会杂志》造成严重影响。
尽管《参议院1522法案》受到了公众的广泛拥戴，在国会两院的支持率也很高，甚至还受到制药行业本身的支持，但是该法案似乎注定因为组委会的资金削减而夭折。这将会成为一个天大的丑闻，远远比磺胺酏剂和再生障碍性贫血造成的恐慌更可怕，更加恶名远扬。
*
到1962年，弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔茜已经从事抗生素革命的成效和代价的对比研究将近25年。1938年，她刚刚在芝加哥大学攻读药理学博士学位，便开始从事动物实验，实验揭示了由马森吉尔公司生产的磺胺酏剂给用药的动物造成的损伤。12年后，她获得了博士学位，成了一名医学博士。1960年8月，凯尔茜博士加入FDA，成为FDA的7名全职药物评审员之一。她的第一项任务是审查药品批发商理查森-梅里尔公司的申请，该公司来自辛辛那提市，当时以销售名为“维克斯伤风膏”的薄荷膏而著称。这项申请的药物拟命名为“酞胺哌啶酮”，已申请在美国上市。该药作为镇静剂在西欧风靡一时：除了比“巴比妥酸盐”更有效，还能有效缓解反胃症状。德国格兰泰制药公司（一家“二战”后的药企，盟军占领德国后在德国卖青霉素起家）负责开发并销售该药，初期需要医嘱才能购买，后来该药更名为“Contergan”，可直接销售给消费者。迪斯提乐有限公司在英国为其注册商标为“Distaval”，通常被称为“沙利度胺”。
1960年，格兰泰制药公司设法直接联系上了FDA的药品审核员，理查森-梅里尔公司给凯尔茜施压，催促她尽快批准其申请。他们希望在几个月内将该药推广到整个欧洲市场。事实上，如果FDA的药品审核员不能在60天内对申请提出异议，FDA将自动为新药颁发许可证……但是，药品审核员有权力要求制药企业提供任何关于新药的额外信息。弗朗西丝·凯尔茜提出需要了解更多信息，因为制药公司声称该药是治疗孕妇晨吐的安全药物，她要求制药公司提供更多有关孕妇疗效的数据。理查森-梅里尔提供了相关的证明，他们还多次给凯尔茜写信，声称对新药进行了最全面的研究。凯尔茜称其提供的资料“堆砌了很多有趣的却毫无意义的伪科学术语，显然是为了迷惑化学造诣不深的读者”。格兰泰制药公司的销售代表到凯尔茜的办公室登门拜访了数十次，理查森-梅里尔的经理们甚至找到了凯尔茜的领导——FDA食品和药物事务负责人乔治·拉里克（拉里克曾于1937年动员了FDA的全体人员，滴水不漏地追查磺胺酏剂的下落，他全力支持凯尔茜的工作）。每隔60天，弗朗西丝·凯尔茜就会给理查森-梅里尔公司写信，告诉他们将继续延后申请的批准时间。
审批过程一直延迟到1961年11月29日，格兰泰公司发给理查森-梅里尔公司首份关于海豹肢症的报告。海豹肢是一种四肢发育迟缓、手指粘连的出生缺陷，并可导致死亡，死亡率接近50%。在20世纪60年代，海豹肢症是一种已知的疾病，但这种病一直是一种极为罕见的遗传缺陷疾病，全世界报告的总发病人数不到1000人。不久之后情况就发生了变化。8家西德儿科诊所在1954年到1959年均无海豹肢症病例的报告，但在1959年他们报告了12例，1960年83例，1961年302例。这些畸形儿的母亲均无须做敏感统计测试以剔除其他致病因素，她们全都服用了沙利度胺。
直到1961年年底，沙利度胺被叫停的时候，数百名服用沙利度胺的孕妇所生的婴儿痛苦地挣扎在水深火热之中。同样令人震惊的是，成千上万服用了沙利度胺的孕妇在妊娠的最后几个月里毫不意外地陷入了福祸未知的忧虑之中。到最后一名服用该药的孕妇生产的时候，畸形婴儿的数量已经超过一万名。由于弗朗西丝·凯尔茜的坚持，在美国，因沙利度胺致畸的婴儿数量不超过30名。
这不超过30名婴儿的畸形，是由理查森-梅里尔在获得FDA批准前以“研究性使用药物”的名义招募的医生所开的处方导致，但这一做法在现行的1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》中是可行的。因而，当该公司在1961年年底撤回申请的时候，还没有引发沙利度胺风险的长尾效应。凯尔茜深知这一点的重要性，她写信给理查森-梅里尔公司，询问是否还有医生的手里有酞胺哌啶酮或者沙利度胺，尴尬的是，理查森-梅里尔无法出具完整的数据。该公司已经将250万单位沙利度胺分配给了美国的1000多名医生，并且没有将该药的分配时间、接受医生的姓名和其接受该药的数量的相关记录妥善保存。美国的绝大多数医生在给孕妇开沙利度胺镇静剂的时候也没有告知她们该药尚处于实验阶段。
尽管受害者们的故事相当凄惨，但令人难堪是，由于审批程序中的漏洞，仅1960年一年，FDA就收到了几千份申请，分配弗朗西丝·凯尔茜来审核酞胺哌啶酮申请纯属一个幸运的巧合。直到1962年7月15日，《华盛顿邮报》头版发表了题为《FDA女审核官力拒不良药品上市》的故事，沙利度胺才真正成为一桩丑闻。这篇报道的第一句话是这样的：
这是关于一位善于质疑、坚持原则的政府医生的故事，她成功地阻止了一次将会震惊全美的悲剧，防止了几百名或者几千名肢体不全的儿童的降生。
《华盛顿邮报》的故事引发了全美几百人的评论和意见。1962年8月8日，美国总统授予弗朗西丝·凯尔茜“杰出的联邦公民服务奖”。用参议员基福弗的话来说，在她身上“集中展现了以下素质：医学知识、药理学知识、敏锐的觉察力和探索精神、对看似孤立的碎片信息的联想能力，以及对抗强大压力的坚强性格”。几周内SB1522法案就获得了支持。8月23日，众议院和参议院通过了《基福弗-哈里斯修正案》（该法案由阿肯色州的奥伦·哈里斯呈递给众议院）。1962年10月10日，约翰·肯尼迪总统签署了《公共法》第87-781条：“通过修改《联邦食品、药品和化妆品法案》来保障公共卫生，以确保药品的安全性、有效性和可靠性。”我们从法案签署仪式的照片上可以看到，弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔茜就站在肯尼迪身后。
肯尼迪总统签署的《基福弗-哈里斯修正案》并不是第一条承认医学界自1938年以来已经发生了彻底改变的重要联邦法案。早在1951年，明尼苏达州参议员休伯特·汉弗莱和北卡罗来纳州的代表卡尔·德拉姆（两人在从政前都是药剂师，这可不是巧合）同时提出一项修正案《汉弗莱-德拉姆修正案》，首次明确区分了处方药和可直接卖给病人的药物。
20世纪50年代以前，一种药物是否需要医生开的处方才能购买完全取决于药品制造商。这是受19世纪盛行时间最长的一条原则的影响：消费者的选择权利神圣不可侵犯，人们有购买药物、自行治疗的权力。因此，制药商将药品定位为处方药或非处方药的分类的立足点既可能是出于安全考虑，也可能是出于营销优势考虑。美国的制药公司可以，也一贯是这样做的：将受到医师认可的药物的价格定得高一些。因此可以预见，施贵宝生产的某种药物需要医生的处方才可以买到，而帕克-戴维斯生产的同一种药物则可以直接在药店柜台买到。
《汉弗莱-德拉姆修正案》颁布之后，任何FDA认为有毒副作用，需要监管或者可能需要长期服用的药物，以及所有根据1938年法案安全规定获批的新药，都将归类为处方药。同时，处方药和其所有的补充剂上都应注明“联邦法律禁止无处方分配该药”的字样。另外，所有直接销售给消费者的非处方药物必须包括足够的用药指导和适当的警告。这就是为什么布洛芬的瓶子上会有提醒使用者注意是否有胃出血症状的标示。
《汉弗莱-德拉姆修正案》旨在避免药剂师们因为违反了关于药品配制的诸多相互矛盾且措辞模糊的法律条款而被起诉。20世纪40年代末，美国各大制药公司销售了1500多种巴比妥类药物，这些药的成分基本相同，但管理这些药物的法规却更像是东拼西凑的。36个州需要处方，12个州不需要。15个州禁止再次配药或者只能凭处方再次配药。因此，一些药剂师认为这是个法律漏洞，在一些城市出现大量配制此药的现象——得克萨斯州韦科市的一家药店配了超过4.5万剂戊巴比妥钠，而没有一剂有医生的处方，因此而被捕的人的罪名只比未妥善保存配药记录的罪名稍重一点儿。在一些城市，即使药店无意过量配药，危险也依然存在。一位堪萨斯城的妇女使用10粒巴比妥酸盐药丸的处方又先后在12家不同的药店配了43次药，后来有人发现她因过量服药死在家里，身体的一部分已经被老鼠吃掉。
在《汉弗莱-德拉姆修正案》草案中，提案人除了提出“区别‘处方药’……和‘非处方药’的明确方法”，还试图提供更多的内容。第二份草案责成FDA主管人员，“基于受过科学培训、具备丰富经验，以及有资格对此类药物的安全性和有效性进行评估的专家们的一致意见”来判定一种药物在没有专业监管的情况下是否安全或者有效。
然而，在签署修正案之前，草案中任何关于药物“有效性”的语言都在谈判后被删除了。1951年，没有任何选民，包括病人、医生，或者是制药公司，敦促FDA评估药物的有效性。所幸的是，1951年没能写入修正案的部分在1962年的法案中得以补充。最终，新药的认证前提必须是安全且有效。
1962年的《基福弗-哈里斯修正案》不仅对新药的审核做了相关规定，还要求FDA重新审核所有1938-1963年获批的药物，并将这些药物分为六大类：有效药物、很可能有效的药物、可能有效的药物、有效但不推荐所有患者使用的药物、作为固定组合无效的药物、无效药物。如，氯霉素被归类为“很可能有效的药物”，用于治疗脑膜感染；“可能有效的药物”用于治疗葡萄球菌感染，由于该药有导致再生障碍性贫血的风险，用于治疗立克次体病如斑疹伤寒或鼠疫时被归于“有效但不推荐”……一类。这项“药效研究实施”审批过程始于1966年，当时FDA与NRC签了一份合同，以对该机构在1938年至1962年认证为安全的1.6万种药物中的4000种进行评估。评估结束后，近300种药物被勒令停止销售。
1963年，FDA任命弗朗西丝·凯尔茜担任FDA新药审批司新成立的五大分支机构之一——药物调研科（现称“科学研究办公室”）科长，并负责将《基福弗-哈里斯修正案》中表达不够明确的语言转换为法律条款，因为当时法律对医学术语的要求不是很明确。这项工作要求在“足够数量的、过程控制良好的研究”的基础之上获得可以证明有效性的“大量证据”，而不是对术语进行定义。这一次的修正案和1938年的法案中只规定了“通过一切合理且可行的方法进行足够的实验次数”一样，也没有明确规定任何具体评估“安全”或者“有效”的标准，它只陈述了评估的目标而非评估的方案。
决定哪一种评估方案最有效是下一步的工作。布莱德福·希尔于1946年做的链霉素实验已经证实正确设计的随机实验对于假设检验的巨大价值。但是十年后，美国和英国几乎一半的所谓的临床实验中都没有设立控制组。尽管在基福弗指派调查员着手调查之前，制药公司的每一任执行官都声称高昂的药物价格源自临床实验的巨额投资，但事实上，他们几乎把所有的研发费用都用于药物的前端开发过程：如找到可能的新抗生素的来源，然后提取、纯化、合成并制造药品。相比之下，实验室之外的临床实验的结果就不是那么重要了：主要是为医生们配送免费的实验样品，收集他们实验的报告。约翰斯·霍普金斯大学的临床药理学系主任路易斯·拉萨涅阿博士曾经告诉基福弗调查委员会，“几乎不可能找到”药物的控制对比结果。
相比于接受现状，弗朗西丝·凯尔茜更倾向于相信理查森-梅里尔公司为了支持其镇静剂的申请而提交给FDA的“毫无意义的伪科学术语”。1963年1月，在被任命为药物调研科科长之前，凯尔茜就提交了审核“调研阶段新药”的新方案。这一方案需要申请者在向FDA初次提出新药申请时就提供大量关于新药的病例表。在凯尔茜提出的新方案中，每一种在研发阶段的新药都需要提供动物测试结果，比如，不仅需要毒性结果，还需要疗效结果。制药公司有义务分享关于计划的制造过程，以及他们认为新药物可以提供疗效的化学机理。同时，在开始新药人体实验之前，制药公司必须保证有一家独立的药物研究委员会为该药颁发证明益处大于风险的证书，实验对象的任何身体不适都必须被降低到最小，并且，所有实验对象都需要签署“知情同意书”。
真正根本性的转变是FDA将会对新药进行研究。凯尔茜的新系统为新药指定了三个研究阶段。首先是临床实验第一阶段，用于确定药物对人体的毒性。通过对几十名研究对象提供递增剂量的药物以确定安全剂量的范围。经第一个阶段测试合格的药品将会转入临床实验第二阶段，通过对几百名研究对象进行药物测试，以判定该药疗效（如果有的话）是否能通过统计数据的形式表现出来。新药审批的最后一关是通过1963年的法规确定下来的，这一实验阶段将会确立新药的临床实践价值：安全性、药效和最佳剂量计划。因而，第三阶段的实验需要大量的实验对象，通常需要几千人参与，并且要在多个地区实施实验。在后两个实验阶段，尤其是第三阶段，FDA更愿意做随机性的研究，同时使用“实验加控制检验手段”。如果测试的新药所治疗的疾病尚无标准的治疗方案，可以通过给控制组服用安慰剂进行比较。鉴于很多感染性疾病及大量其他疾病已经有可供治疗的药物，如果要审批治疗这些疾病的新药申请，FDA的研究应当检测其“非劣性”，即这种新药是否比现有药物的药效差。在这两种情况下，FDA审核员将更倾向于批准那些通过双盲“实验加控制检验手段”（研究员和实验对象都不知道哪个实验对象属于实验组或者控制组）测试后的药物。
1963年2月，食品和药物委员会批准了凯尔茜的三个阶段的临床实验方案。从此，人类药物开发的过程翻开了崭新的一页。尽管是暂行规定，但它标志着权力从制药公司到联邦监管员的快速转换。新规定宣布几周内，从梅奥诊所到最小的制药公司，美国所有的药品实验都归类到这三个允许的实验阶段中的一个。新规定给了弗朗西丝·凯尔茜很大的自由度来行使其职权，即批准或者否决“调研阶段新药”。而她的批评者则认为，这也导致大量新药的审批被拒——仅仅因为她不信任某个研究人员，或者她认为申请的药品无效或危险。
新规定至少在接下来的50年内基本保持不变，而医学创新的特性也随之发生了永久的改变。
使用RCTs来验证医学创新方法，为药物学领域提供了辨别对于临床医生而言疗效并不明显的药物的方法。同样重要的是，RCTs还可以鉴别那些看似很有效，但实际没有任何效果的药物。在1963年以前，RCTs方法都是可选项，而新规定中FDA的三个研究阶段使RCTs成为必要的条件。弗朗西丝·凯尔茜希望通过临床实验的客观性来保护公众权益，同时促进药物创新。但她是否了解实施这一方案的代价，我们无从得知。
以18世纪发明的第一台蒸汽机为启动标志的技术创新浪潮也被称为“工业革命”。在这一时期，人们低估了一项新的能力——衡量成本投入和效益提升（哪怕是非常微小的提升）的能力，这一能力让创新的动力得以延续。正如可以通过一批燃油机所做的工作与它们所消耗的燃油的价值来评估这批机器的工作效率一样，使用双盲和随机技术也可以评估新药相较于其他药物所获得的药效提升，哪怕这种提升非常微小。通常从医学角度而言，几乎所有潜在的进步都是相当微小的，尤其在制药行业。由于已经有了一套可以持续创新的方法，医学进步不必再坐等天才横空出世，就可以实现医学发现的系统化甚至工业化。
然而，用于比较机械发明的方法和比较医学和药物治疗的方法迥然不同。工程师们不需要将新的阀门安装在十万个不同的泵上以测试它是否比此前的设计有所改善，但是，只要RCTs成为权衡新药（或者任何健康技术）是否有进步的黄金标准，即使是很小的药效提升也需要在更大范围内，花费更多时间做代价昂贵的实验来验证。从数学的角度而言，仅仅通过几十次测试证明一种药物的药效大大提升了，可以挽救10倍以上病人数量的新药的价值就已经很明确了，而测试一种药效仅提升5%以上的新药则需要做数千次测试，药效提升的幅度越小，测试的成本就越高。
这也极大地改变了药物发现的运算方式。塞尔曼·瓦克斯曼发现新药的技巧（从几千种样品中筛选，以找到唯一有价值的药物）无形中已经摧毁了才华横溢的或者幸运的科学家的信念——孤身一人（或者更有可能的是，在某个大学或医院的相对较小的实验室里工作）就可能发现一种前途光明的新分子。由于弗朗西丝·凯尔茜和布莱德福·希尔的努力，人们已经认识到这一发现过程的代价和风险都是相当巨大的。生产第一批抗生素所必要的规模经济，现在需要用于发现并测试此后的所有抗生素。由对大企业没有好感的自由派政治家们发起并进行阶段性管理的基福弗听证会，已经霸道地主宰了世界上规模最大、最赚钱的产业的创造性。
工程师们会计算失败率（有时称为“失败密度”）以描述类似现象：随着时间的推移，发动机传动系统的某一部件发生故障的可能性会不断提升。养老金公司会使用类似的方程式来计算寿命，医学研究人员则会使用它们来推导使用不同药物治疗的病人的生存概率。
另一种应用“失败率”的方法是使用它来预测有潜力的“新分子实体”的数量，这种方法将会证明药物的实际治疗价值。比如，一家制药公司发现1000种化合物有治疗某种疾病（如阿尔茨海默病）的潜质，并且了解到在初步测试中的失败率为95%～99%，就可以据此推测出将有10～50种化合物可以进行下一轮测试。而且，如果失败率是稳定的，那么成功的可能性将会随着时间的推移而提升。你在寻找下一种神奇药物上花费的时间越多，你找到它的可能性就越大。
开发新药的相关风险显而易见。药物研究的失败率如果是一个常数，即使数值很高，也只是表明它的研究成本可能会很高，但风险不会特别大。因为在任何一个既定的时刻，它的成功率都可以被计算出来。另外，如果失败率从根本上是变化的，那么意味着相关人员多年的研究将无果而终。
药物的开发，从概念论证（有时候也被称为“零阶段”）到临床实验的第三阶段，从来没有出现过常数失败率。这意味着随着时间的推移，风险将不可避免地增加。很多密切关注这一现象的专家们认为，这是通过不断提升政府对基础生物医学研究和测试该项研究成果的支持力度，从而将药物创新的风险转嫁给整个社会的原因之一。
显然，50多年前，政府机构或者大学之类的非营利机构从根本上无法资助，甚至是管理弗朗西丝·凯尔茜提出的FDA分阶段测试系统。然而，现今，他们的参与并不能从根本上改变药物研究的风险与回报之间的关系。一个多世纪以来，社会已经将药物开发、测试和制造的风险全部推卸给了愿意承担这种风险的企业，但这些企业只有在具有巨大潜在收益的时候才甘愿冒这个风险。对制药公司的贪婪进行抨击掩盖了这一必然的事实。
*
药物创新的机器（如果不是因为抗生素革命的原因，它本不应存在，也永远不会被制造出来）是低效且带有副作用的，显然并不完美，而且它的运营和维护成本奇高。无论是保罗·埃利希的侧链，多萝西·克劳福特·霍奇金的射线晶体学，甚至是诺曼·希特利的临时蒸馏装置，无一不是在寻求回报的过程中运用了聪明才智所取得的成果。创新的动机不一定都是高尚的，巴斯德因为普法战争而痛恨德国，厄恩斯特·钱恩对诺贝尔奖念念不忘。尽管如此，只有心存偏见的人才会认为这种付出得不偿失。温斯顿·丘吉尔发表过一段著名的言论：“人们一直在说，如果不是因为其他体制已经被反复尝试过了，民主制是最糟糕的政府体制……”
制药行业理应受到指责，因为他们花费了数百万美元用于研究，然后使用研究成果来制造更昂贵的药物替代现有药物。更有甚者，为了打开新药的销路，甚至为它们创造相应的“医学”环境。
另外，让我们来了解一下高效联合抗反转录病毒治疗方法（HAART）。
尽管在1981年人们就已经发现了由HIV（人类免疫缺陷病毒）导致的疾病，并于一年后将其命名为AIDS（艾滋病），但导致这种疾病的病毒直到1983年才被确认。而在此之前，曾长期从事隐匿性疾病调查的伯勒斯·韦尔科姆美国分公司一直在研究这一令人恐惧的新疾病。这种疾病通过破坏宿主的免疫系统来杀死宿主，并使人患上迄今为止十分罕见的疾病，如被称为卡波西肉瘤的恶性肿瘤，更重要的是感染上如HIV这样的逆转录病毒。1983年，伯勒斯·韦尔科姆美国分公司的一名生物化学家简·赖德奥特开始研究一种抗菌化合物齐多夫定（AZT）的化学属性。
与此同时，伯勒斯·韦尔科姆公司的其他研究员开始使用一种开创性的方式来测试新分子的有效性。尽管塞尔曼·瓦克斯曼的“反复实验，排除错误”的方法久经考验，也很有效果，但是他们没有使用这种方法来测试大量有潜力的化合物。新方法（它的发明人后来获得了诺贝尔奖）需要找到目标病原体用于繁殖的一种化学成分，使用相似物质替代这种成分并吸引病原体，同时破坏病原体的繁殖功能。赖德奥特认识到，AZT是HIV病毒繁殖时所需的一种化学物质的完美替代物……他的发现得到了伯勒斯·韦尔科姆公司的认可。在首次发现人类免疫缺陷病毒HIV后，仅仅用了三年时间，伯勒斯·韦尔科姆就研发出第一种有效对抗AIDS的药物。十年后，默克公司的抗病毒药茚地那韦通过了FDA的审批，同时，核苷类逆转录酶抑制剂，以及用于高效联合抗反转录病毒治疗方法的复方药物也通过了审批，这些药物将AIDS从一种致死的疾病变为可控慢性病。
AIDS阳性患者并不是医药创新的唯一受益者。由于医药创新，从白血病到盘尾丝虫病的几千种疾病得以治疗，从而挽救了上百万，也许是上千万人的生命。对这些人而言，尤其是对不计其数的细菌感染者而言，他们所患的疾病，无论是脓毒性咽喉炎、斑疹伤寒，还是炭疽病，都可以通过十天抗生素疗程治愈。在药物研发的投入与产出的交易中，药物研发的回报呈现了压倒性的优势。安·米勒和帕特里夏·托马斯之类的患者都是活生生的证据，证明了约瑟夫·利斯特的梦想已经成为现实。
事实上，芬兰曾在十年前反对“过度信赖随机对照实验”，认为对于很多病因学尚不明确的疾病，临床实验未必能够揭示其真相。如果医生们不知道他们所治疗的肺炎是由细菌引起的还是由病毒导致的，即使是精心设计的临床实验所提供的信息，也没有用，并且还会对病人有害，因为它无法掌控症状相似但所患疾病不同的病人的病情发展情况。
德克森曾讽刺基福弗同时具有维多利亚时代的女性魅力和阿帕奇人的单纯。
值得注意的是：曾经担任《美国医学会杂志》编辑的奥斯汀·史密斯已经成为美国药品制造商协会会长……他将接替哈里·洛因德成为帕克-戴维斯公司的董事长。
沙利度胺导致出生缺陷的原理目前尚不十分明确。当前流行的理论之一是：肝脏将药物分解为更简单的化合物，其中一种化合物抑制了胚胎发育末期血管的形成，因此损害了妊娠后期胎儿的结构（如双臂和双腿）发育。沙利度胺目前仍用于治疗多种疾病，如麻风病、多发性骨髓瘤。在这里提醒人们：药物的“安全性”在很大程度上是相对的。
大量非处方药物都以缩写字母GRASE标明“一般认为是安全有效的”。1938年前面世的非处方药则不受新法规的限制……尽管如此，也很难延续其非处方药的资格，因为《基福弗-哈里斯修正案》中的一项规定要求这些药与1962年销售的版本完全一致。
首次使用“知情同意书”这一术语的时间最早可以追溯到1957年，当时它是一起医疗事故的争议焦点之一。
很快，她基于道德和科学基础之上的对制药公司本能的不妥协态度，让她在备受公众推崇的同时，也受到一些制药公司的恶意诋毁。
其中也并非没有争议。当该公司最初宣布使用AZT治疗一年的价格为一万美元（这个价格在当时无异于天文数字）的时候，媒体辛辣地嘲讽他们为追逐暴利的洪水猛兽。