在适当的条件下，人体免疫系统能够识别并消灭癌症。也许最终，免疫方法将是可能治愈癌症的最佳方法。然而，出于某些未知原因，它始终没有奏效。多年来，癌症免疫学家都在竞相找出原因。
免疫系统与癌症一样，是一个灵活、适应性强且不断进化的系统。癌症已经证明它有能力从最直接的药物或放射攻击中回复，这种令人困惑的独特能力现在被称为“逃避”。即使是药物靶向的癌症，也可以发生突变并逃避攻击。任何存活下来的细胞都会卷土重来，不再受旧药物的影响。这种突变能力定义了癌症，但适应性和突变也是免疫反应的关键特性。
免疫系统在应对大多数血液中的入侵者时都表现良好。它发现病细胞、发起攻击并将其杀灭。癌症也是一种病态细胞——在人体内无法停止生长的突变细胞。那么为什么普通感冒能够激发的免疫反应，却似乎无法发生在癌症上呢？几十年来，研究人员一直认为是他们丢失了完整图像中的几块拼图，即这些分子键或许能够让免疫系统以与治疗其他外来病原体入侵者（如病毒、细菌，甚至异物等）相同的方式治疗癌症。为什么癌症似乎收到了与其他疾病不同的免疫反应，以及它究竟是如何逃避复杂的免疫陷阱网络，如何躲避在表皮四处巡逻和无形漂浮在血液中的侦察者、追踪者和杀手，一直以来是学界激烈争论的话题。大多数研究人员认为，免疫系统根本无法将癌症识别为外来（或“异己”）细胞，因为它与正常、健康的“自体”细胞过于相似。
少数顽固的癌症免疫学家并不同意。他们相信癌症拥有某种技能使它能够逃避并欺骗免疫系统的猎人和追踪细胞。他们的猜测是正确的。癌症利用这些手段来防止自身毁灭。
就在几年前，这种观点还被大多数癌症专家认为荒谬且毫无希望，甚至少数仍然坚持梦想的癌症免疫学家也这样认为。但在2011年，一些重要的新发现——癌症研究的突破——最终确定了一些阻止免疫系统识别和攻击癌症的缺失拼图。其中大部分是优质的传统研究，并非针对癌症的研究。
免疫系统的一部分奥秘终于被揭开，T细胞作为外来细胞的“连环杀手”，其存在和作用已经非常明确。这种免疫反应的特定“点火”开关——通过识别患病或受感染细胞上独特的蛋白质指纹（或“抗原”）而“开启”或激活的T细胞上的受体——已被确定。类似变形虫的树突状细胞的机制，作为免疫系统的“前线人员”，将这些抗原呈递给T细胞，以便其获取并学习，也已经得到确认。该通讯机制给T细胞下达行进指令，像通缉海报一样告诉T细胞应该寻找怎样的独特病态细胞表面蛋白，然后将T细胞送去执行搜索和摧毁任务。这就像通过全站点公告栏向警方广播嫌疑人的相关信息。
1984年，T细胞受体的发现及其随后的克隆最终帮助确定了T细胞与其病原体靶标相互作用的方式。杀手T细胞的受体是一种物理结构，与其应当靶向并杀灭的抗原适配，就像锁与钥匙的关系。正是通过这种锁和钥匙、受体和抗原的相互作用，T细胞被激活并发生针对病态或异己细胞的免疫反应。
但当然，因为是人体免疫系统，不可能这么简单。研究人员很快意识到，启动免疫反应需要不止一把钥匙——就像解锁核按钮或打开保险箱需要多把钥匙一样。其背后的原因也几乎相同。
免疫系统极为强大，因此也非常危险。正确触发针对病原体的免疫反应可以保持健康。但是，针对自身细胞的免疫反应不当触发就会引起自身免疫性疾病。相当于细胞层面上对生死攸关决定的双重保险。如果不安全，后果不堪设想。
随着激活T细胞所需的第二个信号的发现，免疫密码也开始被真正破解。但这一发现出人意料。
科研人员一直在寻找第二个信号，另一个“开始”按钮，作为T细胞的油门，启动我们称之为免疫反应的整个级联反应，消灭“恶势力”。但研究人员发现的不是油门，而是刹车。
这个刹车名为CTLA-4，可防止T细胞对自体细胞发起免疫进攻。艾利森发现，癌症能劫持该刹车信号。刹车并非钥匙，而是安全阀。CTLA-4是一个检查点。癌症利用这种内置于免疫反应中的刹车，存活下来并发展壮大。通过研发与刹车结合并阻断其作用的药物（一种抗体），科研人员阻止了T细胞的停滞，继而阻止肿瘤细胞利用免疫抑制机制。打个比方，就是让癌症无法踩下免疫系统的刹车。
这一突破性发现激发了研究人员重新思考并更加努力寻找其他检查点的斗志，或许还有其他刹车。阻断CTLA-4的方法奏效了，相当于顶住汽车的刹车使它无法奏效。但是，继续拿汽车作比，没有刹车的驾驶也非常不安全。虽然行之有效，但刹车是控制自身免疫的安全措施。
对于那些免疫应答并非特别高、肿瘤具有明显突变且突变使肿瘤成为唤醒免疫系统的明确目标的患者，已经取得显著成果——肿瘤消失，晚期癌症消失，且再也没有复发。然而，对于其他患者而言，治疗过程就像驾驶没有刹车的汽车。特别是对于具有高灵敏度免疫系统的患者，阻断CTLA-4就像是到地狱走了一遭。如果这些患者的癌症还是T细胞难以感染的类型，那么这趟地狱之旅可能会使身体负担过重，却对治疗癌症没有足够效力。就像发高烧一样，伤害要比益处来得更快。
但对概念的证实激发了研究人员的灵感，他们开始考虑最近发现的其他T细胞上的细胞受体。他们希望，当T细胞与肿瘤细胞近距离接触并且仅在这种近距离环境中时，这些新发现的受体能发挥更精确的作用，以更亲近的方式唤醒免疫反应。
这种检查点抑制剂，如果存在，副作用可能会更小并具备更强的特异性靶向抗癌作用。潜在的第二个检查点也已经被找到，即T细胞表面名为“PD-1”的另一种抗原。在一些癌症中，肿瘤表面有一种与PD-1匹配的互补蛋白，就像“握手”的另一面。与受体适配的部分被称为“配体”，因此在肿瘤研究中，科研人员将其称为“PD-Ligand1”，简称PD-L1。通过培养皿和小鼠模型测试，研究人员猜测PD-1/PD-L1实际上是细胞之间更精确、更局部的秘密握手，使癌细胞能骗过T细胞，免于被杀灭。通常，这类握手出现在杀手T细胞和人体细胞之间。癌细胞成功利用这一把戏得以生存。研究人员希望能找到某种方法来阻止握手或检查点，继而破解癌细胞的生存把戏，这样免疫细胞就可以杀死癌症。这类“检查点抑制剂”药物就是抗PD-1——在T细胞侧阻断握手，以及抗PD L1——在肿瘤侧阻断握手。
如果说CTLA-4是把门撬开了一个缝隙，那PD-1则是炸开了大门。突然之间，多年来癌症免疫疗法实验的失败可以用一个很简单的例子来解释——人们一直试图在拉上手刹的情况下启动免疫系统。也是史上首次，人们似乎找到了松开手刹的方法。
研究人员并不认为它对所有患者或所有癌症都有效，甚至不知道它是否足以产生影响。但他们强烈地感觉到，对一些患者来说，松开免疫系统的手刹，使其将癌症识别为异己病原体的真实身份，可能会对其他疗法大有裨益，使其更加有效。他们还猜测，对一些患者来说，单是靠免疫系统充分发挥作用，就足以摧毁癌症。
来到证明时间。对于那些一生都在寻找免疫难题中缺失部分的免疫学家来说，这是激动人心的时刻。第一代检查点抑制剂药物，即抗CTLA-4药物，已经处于第二期试验阶段。正在人体中进行测试——不仅仅像第一期那样测试安全性，而且要测试有效性。尽管早期前景乐观，但测试如今正面临重大问题。两家主要制药公司正在独立测试各自版本的检查点抑制剂。结果令人沮丧，其中一家公司以数百万美元和多年的心血为代价放弃了测试。另一家公司的命运尚未可知，但迄今为止的结果是无法通过监管局审查的。检查点抑制剂是否会成为免疫疗法历史上又一个被过度宣传的章节、一种对小鼠有效但对人类无效的疗法，就像癌症疫苗那样，对此，仍然没有定论。
无论如何，CTLA-4的新发现推动了对免疫难题其他部分研究的发展，包括对其他更新的检查点抑制剂的强化研究和临床试验。其中的明星药物是针对T细胞侧的程序性死亡秘密握手的抗PD-1药物，以及阻断肿瘤侧的抗PD-L1药物。
事实证明，这些药物彻底颠覆了多种癌症的治疗。