虽然直到最近，人类才研发出可靠的基于免疫的癌症疗法，但基于免疫系统的抗病疗法已经有几百年的历史了。基于免疫系统的药物中最常见的形式就是疫苗。疫苗是一种有意被引入生物体的试剂，用以激发针对特定疾病的特效和直接保护。就其最基本的形式而言，这种引入可能是以很粗糙的方式——比如划伤——使死亡病原体的“尸体”进入人体内。细菌尸体包含很多信息，可以将它们视为某种暗示和洞见，帮助人们了解未来可能面对的敌人。而且，免疫系统是学习的一把好手。
疫苗(vaccine)这个词源于奶牛（拉丁语vacca，意思是“奶牛”），而疫苗的发现也源于对挤奶女工工作的观察。
爱德华·詹纳观察到，挤奶工经常会感染一种名为牛痘的牛源性疾病，却不太容易感染致命的“人类表亲”病毒——天花。1796年，詹纳重现了这种偶然接种。他使用的是挤奶女工莎拉·内尔姆斯身上的水泡上刮出的脓液。内尔姆斯的牛痘是从一只名叫花花的小母牛身上感染的。之后，詹纳将脓液注射到自家园丁的8岁儿子体内。这个实验为男孩接种了疫苗，也获得了科学对“人为设计的免疫”这一概念的认可和接受。
詹纳发明了现代疫苗——本质上来讲，跟你今年在沃尔格林（美国最大连锁药店）买的流感疫苗没什么差别——他的突破性发现挽救了数百万人的生命。他是第一个利用免疫科学原理的人，即借用一个人对某种疾病较弱“表亲”产生的免疫反应（脓液），给另一个人用作武器，使其对该疾病本身产生免疫。但即使在17世纪，免疫的概念也不是什么新鲜事。它早已为人所熟知，被视为一种民间智慧——甚至是常识。得过某种疾病后幸存下来的人，通常不会再次感染这种疾病，这种事几乎不可能躲过人们的关注。
拉丁语中关于“免疫”的词有immunitas和immunis，二者都指法律概念中的“例外”。在古罗马，“immunity”是指免除公民责任或义务（如义务兵役期或税收）的合法通行证。公元1世纪的罗马诗人卢坎用这个词来描述北非的塞里部落，据说塞里人对蛇的咬伤“免疫”。（参见亚瑟·M.希尔弗斯坦的《免疫学史》。）
事实上，对致命毒药的免疫是个备受青睐的研究领域，受到那些既需要从刺客手中求生，又有足够的黄金支付这种保护的人的欢迎。
在《免疫学里程碑：历史的探索》中，黛布拉·扬·比贝尔描述了较近代的帝王们的渴望，他们畏惧毒药带来的死亡和继位，因此不断搜寻对毒药的免疫力。公元1世纪，关于国王米特里达特六世的记录——但也许只是个寓言——表明他的本都王国与黑海接壤。米特里达特试图通过每天服用一定剂量的毒药来获得这种免疫力，因为他认为这种毒药是用来暗杀他的。这件事之所以被称为寓言，是因为据说他的这种尝试最终成功了。在他年老之时，想用毒药结束自己的生命，结果却发现自己真的获得了免疫力，因此无法自杀。
到了14世纪，“immunity”一词已有“免于疾病死亡的特殊权利”这层含义，但这种权利是上天赋予的。［该内容和下述内容来自安托瓦内特·施泰特勒刊登于《欧洲医疗健康史》(Gesnerus)期刊上对《感染和防御概念史》(History of Concepts of Infection and Defense)的评论，希尔弗斯坦在《免疫学史》(History of Immunology)中的引用也源于此。］“Equibus Dei gratia ego immunis evasi”（拉丁语，意为“上天恩典我免于死亡”），科勒这样写道，指的是他在流行瘟疫中幸免。
瘟疫和传染病是古代世界的共同特征。公元前430年肆虐雅典的瘟疫据估造成了25%的人口死亡。历史学家修昔底德记录了这一事件并观察到，曾被感染并康复的雅典人最适合照顾垂死的病人，他写道：“他们已经有了经验，也不再为自己担心，因为同一个人从未受到过病魔的二次袭击——至少从未受到过致命的袭击。”修昔底德无意中捕捉到的现象就是获得性免疫。
这是早期的观察，但在大流行期间反复出现。例如，1000年后，历史学家普罗科匹厄斯描述了另一场瘟疫，该瘟疫以拜占庭皇帝命名，被称为查士丁尼大瘟疫。“它没有放过任何有人类居住的岛屿、洞穴和山脊。即便在某些地方，没有触及那里的人们或造成的影响无关紧要，它仍然会在之后的某个时间卷土重来。那些住在这片土地周围的人，如果以前受过它最痛苦的折磨，下一次便不会再受影响。”［《希波战争》(The Persian War)第一卷，普罗科匹厄斯，H.B.得温译，伦敦海尼曼出版社，1914年。］
作为一种民间医疗手段，接种历史悠久，但缺乏科学解释。在塞内加尔和冈比亚之间的西非地区，摩尔人和波尔人会用刀刺穿因胸膜肺炎而死的牛的肺部，再用这把刀切开健康的牛的皮肤。这实际上就是接种，将牛肺炎引入健康牛的免疫系统。当时的人们是否认为接种成功取决于具体的刀或执行者、仪式中所念的咒语，或是切口的设计，我们不得而知。1885年，多个西方科学期刊［如《法国科学院报告》(Comptes Rendus de l’Acadé mie des Sciences)］都报道了这种做法，但其起源已“迷失在晦涩的历史中”。
正如希尔弗斯坦所写的那样，敏锐的观察者“肯定会注意到，那些曾经从疾病中幸存下来的人，在疾病卷土重来时可能会‘免于’再次患病”。这与詹纳后来以更为科学的方式描述的现象相同。詹纳为天花疫苗实验和“人为”获得性免疫做出了伟大贡献。
1714年，两名希腊裔意大利医生向伦敦皇家学会报告了部分应用于人类的此类接种仪式。伦敦皇家学会可以说是西方医学的官方信息交流中心。该报告讨论的疾病是天花。
该疾病有记载的第一次流行发生在6世纪的阿拉伯半岛。对天花的描述也出现在最古老的印度、埃及和中国的医学著作中。法老拉美西斯五世似乎于公元前1157年死于天花。贝贝哈尼引用了康斯坦丁·阿菲利加努斯（1020年—1087年）从阿拉伯语翻译成拉丁语的医学典籍，这也是著名伊斯兰医生腊泽斯于公元910年在描述天花时使用的名称“variola”的由来。几个世纪以来，天花一直被认为是无害疾病，但在10世纪，它变成了一种毒性更强的菌株，并在接下来的几个世纪里，与十字军一起从圣地回归。到了16世纪，天花通过运送奴隶的船只来到了西印度群岛，然后到达中美洲和墨西哥。天花使那里的人口大幅减少，并至少在一定程度上帮助埃尔南·科尔特斯征服了强大的阿兹特克帝国——他仅用了500名士兵和23门大炮。在这之后，疾病继续肆虐，造成300多万人死亡。而科尔特斯本人则前往古巴，疾病也随之而至。5年后，天花穿越地峡到达秘鲁，摧毁了印加帝国，也抹去了整个南美洲的亚马孙部落。
这时，天花也已穿越海峡来到英国。1562年，伊丽莎白一世也感染了天花。女王在疾病中幸存下来，却丧失了头发和美貌。到17世纪，天花的暴发已经是致命的，而且经常发生。据估计，当时天花每年在欧洲造成40万人死亡，三分之一的失明病例也由天花导致。城市中心受传染病的影响尤其严重，人口迅速增长、街道总是熙熙攘攘的伦敦更是承受了不成比例的打击。
在君士坦丁堡皇家大使馆医生伊曼纽尔·蒂莫尼的一系列信件中，他和他的同事雅各布·皮拉里尼向权威科学机构报告了一种被称为“借购天花”的民间做法，即通过收集患者脓疱上形成的痂状硬皮来接种天花疫苗。痂皮形成于患病但未死亡的患者的脓疱上——报告将其称为“有利”病例。之后，这些痂皮将被直接插入未感染天花者的皮肤切口中。显然，伦敦学会对这种做法并不熟悉，但如蒂莫尼和皮拉里尼所见，这在君士坦丁堡是普遍做法和保护措施。
一位在土耳其的英国外科医生曾描述过这种做法。通常由老年妇女操作，她们“在病人的手腕、腿和额头留下切口，在每处切口放置一片新鲜痂皮，然后将其绑住，8到10天后，患者就算是获得了正式接种。患者会出现轻症，康复后就获得了免疫”。
事实上，西欧、中东、北非和西非，以及亚洲的农村地区早就知道这种做法，报告的作者甚至推测该做法就是源于这些地方。在中国，中国作家万全在其1549年的医学著作《痘疹心法》中对此进行了描述：将天花痂磨成粉末，用特制银管吹入被接种者的鼻子（男孩从左鼻孔接种，女孩从右鼻孔接种）。这样的接种远非完美，有时会造成人为感染。据统计，使用具有活性的天花接种会导致高达2%的参与者死亡，同时将其余参与者变成临时传染病携带者。尽管如此，相比于天花本身20%~30%的死亡率，这种方法已经算很好的了。
最初伦敦对使用这种外来技术颇具抵触情绪，但因玛丽·沃特利·蒙塔古夫人的宫廷魅力和头衔而逐渐消退。她是诗人兼旅行作家，以充满激情的眼神而闻名。她的丈夫，爱德华·沃特利·蒙塔古勋爵于1716年被任命为驻君士坦丁堡大使。玛丽夫人与他一同前往并观察了土耳其的天花接种习俗。
她自己曾经患病并幸存下来，天花在她的脸上留下了疤痕，还夺去了她的睫毛——这也是病毒强度的潜在根源。她的哥哥就没那么幸运了。她对当地的接种习俗印象深刻，甚至趁丈夫在索菲亚大维齐尔营地出差时，让大使馆外科医生为5岁的儿子小爱德华接种。大使馆牧师抗议说这种做法是“非基督教的”，只对“异教徒”起作用，但玛丽夫人仍坚持己见。查尔斯·梅特兰医生用柳叶刀给男孩的一只手臂接种，一位“希腊老妇人”用“生锈的旧针”给另一只手臂接种。据推测，两人都使用了玛丽夫人在信中描述的方法，一个11岁孩子的脓液被提取到小玻璃瓶中，医生将其夹在腋下保持适当温度。男孩获得了显著的免疫力，这使玛丽夫人热衷于推荐“土耳其方法”，她称之为“嫁接”。1721年，她返回伦敦，让同一位大使馆医生查尔斯·梅特兰为她当时年仅4岁的女儿接种。这种方法在乡下早已司空见惯，没人知道是从什么时候开始的。但这是首次由专业医生执行，当然也是首次在一众宫廷医师面前进行。小女孩露出苍白纤细的手臂，医生在上面割出几道小口，血液从伤口流出，勇敢的女孩让医生把陌生人的痂塞在伤口上。汉斯·斯隆爵士一边观察，一边陷入思考。
斯隆爵士是杰出的医生，既是皇家学会主席，又是国王的御用医生。自从玛丽夫人第一次从君士坦丁堡回信以来，就一直大力提倡这种接种方法。玛丽夫人拥有尊贵的社会地位、能言善辩、见多识广，深受伦敦人民的喜爱，但她既不是医生也不是男人。而斯隆爵士则同时具备这两种身份，他与整个医学界一致认为接种天花是一项危险的手术。但很快，小女孩成功康复并获得免疫的消息、斯隆的亲眼所见与玛丽夫人的例证构成了稳固的三角关系。
1721年夏天，伦敦天花肆虐，王室也希望能逃离这场灾难。18世纪，欧洲有5位执政君主（德国的约瑟夫一世、俄国的彼得二世、法国的路易十五、奥兰治的威廉二世和巴伐利亚的最后一位选帝侯）死于这种疾病。威尔士公主卡洛琳迫切渴望自己的孩子能幸免于如此悲惨的命运。她通过社交圈结识了玛丽夫人，她本身也是聪明伶俐且有科学头脑的王室成员，对时代的发展很感兴趣。（献媚王室的伏尔泰曾称公主为“王室哲学家”。）在皇家医师的进一步说服下，她和丈夫（后来的乔治二世）同意赞助一项临床试验。这项临床试验如果放在20世纪，通过道德委员审查的概率将无疑为零。
1721年7月下旬，他们与伦敦臭名昭著的纽盖特监狱的长官们达成了协议。在皇家医师和药剂师的帮助下，从被判绞刑的囚犯中选出6位，他们将成为“人类豚鼠”。作为交换，他们将重获自由——用“免疫”(immunity)换“豁免”(immunity)。然而，他们是否还能活着享受这份自由，当时尚未可知。
8月9日，梅特兰医生对年龄在19~36岁之间的三男三女共6名囚犯进行了接种。在25名内科医生、外科医生和药剂师的注视下，他们在胳膊和右腿上接种了天花疫苗。8月13日，6人中有5人出现了天花症状，第6个人经查居然之前已经患过天花，并已获得免疫。所有人都完全康复，如之前的承诺，他们都获得了自由。
但为了测试他们的免疫力，19岁的女囚被皇家医师聘为临时护士，到天花疫情正严重暴发的赫特福德镇工作。
女孩白天作为护士照顾一位天花病人，晚上与另一位天花病人——一个10岁男孩——同住一张床。工作6周后，年轻女孩仍然没有表现出患病迹象。
各新闻报刊报道了这对皇室夫妇赞助试验的故事，总体基调是积极正面的。（同时期，一位医生也给另一名女囚接种了天花，采用的是中国方法，即把痂粉吹进鼻腔。当时的新闻媒体强力抨击了这次试验，因为试验是在女囚睡着时进行的。）
很快就开始有志愿者要求接受同样的治疗。后来据报道，王室的两位公主——11岁的阿米莉亚和9岁的卡罗琳——于1722年4月17日接种了天花疫苗。
接种受到了广泛关注，甚至所有王室子弟无论长幼都接受了接种。但这并不是可治愈疾病的疗法，只是胜率稍高的赌局。梅特兰在结束赫特福德的实验时，私下给一些民间家庭的孩子进行了接种。其中有一人患病，还将天花传染给了6名家仆，其中一人死亡。
这种模式在其他家庭中也反复出现，仆人与已接种的儿童接触，之后因患病而死。其他等待接受“皇家实验”成果的人，如桑德兰伯爵的孩子，也没能在接种后康复，几天后就去世了。
牧师们在神坛上痛斥这种不自然的方法，告诉信徒们“接种是危险和罪恶的”，它仿若恶魔，助长罪恶，并且“篡夺了既不建立在自然法则也不建立在宗教法则上的权威”。伦敦外科医生勒加德·斯帕汉姆出版了一本反对接种的小册子，阐述了他反对将疾病嵌入愈合中的伤口的理由，称其为“以健康换疾病”。（正如我们所见，这种“交易”也在19世纪后期的纽约市和癌症免疫疗法的基本观察中得到了呼应。）
但是在伦敦皇家学院的秘书和数学家对接种结果进行了统计分析后，天花接种得到了更广泛的认可。研究发现，在1723—1727年间，接种死亡率为1/60~1/48，而天花的自然死亡率为1/6。王室的认可意见也因此得到进一步证实。
在英国，天花接种后来被写进法律，这种感性的做法并不意味着在殖民地一定奏效。然而，这却几乎成为决定美国独立战争结果并结束美国革命的关键因素。
我们不知道阿尼西姆斯是不是他的名字，记录早已遗失。人们认为他来自利比亚西南部的费赞地区，这是一片环绕着绿洲首府穆尔祖克、遍布岩石和高耸沙丘的土地，但也没有确凿的证据。（当时穆尔祖克是朝圣者和奴隶贸易的繁荣枢纽，奴隶贸易贩卖乍得共和国和中非共和国的俘虏。）
可以肯定的是，年轻时的阿尼西姆斯按照奥斯曼帝国的方式接种了天花，接种给他留下了明显的疤痕。1718年前后，阿尼西姆斯被奴隶贩子绑架，并被捆上枷锁运往美洲殖民地拍卖。
自17世纪起，波士顿港成为美国奴隶贸易的中心。在这里，阿尼西姆斯被一位名叫科顿·马瑟的人买下。科顿·马瑟既信奉上帝，又相信科学，是个好奇心极其旺盛的人——他阅读广泛、热爱学习，因参与塞勒姆巫术审判而广为人知，拥有严格的宗教品格，也拥有奴隶。这些并没有让他在18世纪的波士顿显得非同寻常。令他与众不同的是他受过教育、博览群书，以及对周围世界的敏锐和好奇。因此，他对阿尼西姆斯手臂上的接种疤痕产生了兴趣。
阿尼西姆斯就这样非自愿地将天花接种技术从北非地区带到了颇为原始的美洲殖民地。马瑟很敏锐，对这种做法很好奇，但不明白为什么殖民地没有这种做法。
1721年6月，上个夏季在伦敦肆虐的天花通过皇家海军舰艇海马号到达现属西印度群岛的美洲殖民地。很快，天花就在这里显示出了流行病暴发的所有特征，这对一座小城来说是毁灭性的——况且它还只是一座名义上的城市，沿着牛羊踩踏形成的小径而建。在传染病问题上，科顿·马瑟是马萨诸塞州少数几个有资格提供建议的人之一。
这里的世界小而粗糙，马瑟的宗教知识渊博，还受到了同样才智出众者的影响，比其他大部分不识字的殖民者的见识高出一大截儿。在这里，为数不多的读书人彼此熟识，互相借阅图书。（马瑟和本杰明·富兰克林就是互相借书的书友，当时，富兰克林还是马瑟家附近一家印刷店里有些早熟的年轻学徒。马瑟还在富兰克林工作的店里印刷了自己的小册子。马瑟的订单帮助富兰克林成立了自己的印刷店。这个小书友社群的图书借阅也促使富兰克林创办了殖民地的第一所借阅图书馆。）
马瑟虽然不是医生，但他尽可能阅读医学期刊，了解医学最新进展。（这甚至超越了大多数医生。不过也不足为奇，毕竟在当时所有的殖民地，只有一位从业医师有医学学位，与马瑟有过借书的浅交——威廉·道格拉斯医生，曾任职于爱丁堡大学。）
道格拉斯跨洋订阅了最新的医学期刊。马瑟借来阅读，看到了上面发表的蒂莫尼写给伦敦皇家学院的书信，其中便提到了医生们在君士坦丁堡亲眼见证天花人痘接种的做法。阿尼西姆斯所描述的方法如今出现在医学杂志上，并得到了自己的祖国英国伦敦皇家学院的认可。对像马瑟这样的人来说，这如“三位一体”般令他信服。
马瑟的观点从理性层面上讲颇为激进，不仅对1724年的波士顿，对更广泛的科学界而言也是如此。而马瑟试图将理论付诸实践的行为就更显激进了。殖民地唯一拥有正规医学学位的医生也强烈反对马瑟进行人痘接种的观点。1721年，马瑟花了一些精力试图将人痘接种的技术传授给波士顿的医疗人员。但他只说服了一位负责切除结石的医疗人员，名叫扎布迪尔·博伊尔斯顿，他有一些医学天赋。博伊尔斯顿对自己的儿子、奴隶和奴隶的儿子进行了接种。三人都活了下来并安全接种，但学界的反对依旧强烈而明显。
博伊尔斯顿受到媒体攻击，之后还在街上遭到暴徒袭击。马瑟并没有被博伊尔斯顿受到的攻击吓倒，以同样的方式给自己的儿子接种了人痘。但这次接种令男孩患病，甚至几乎要了他的命，这让马瑟的殖民者同胞更加恐惧和愤怒。马瑟被认为是在传播疾病，提升大流行的风险。在这个乡下的小群体里，每个天花患者都是潜在的疾病传播“手榴弹”。报复来得很快，某天凌晨3点，一个愤怒的抗接种者从窗户向马瑟的房子扔了一颗真正的手榴弹，马瑟的儿子和另一位正从天花接种中康复的牧师就在里面。手榴弹没有引爆——点燃的引信在撞破窗户时脱落了——被发现时上面还附有反对接种的纸条。
根据博伊尔斯顿后来的报告，截至1722年，他为波士顿地区的242人接种人痘，其中6人死亡——死亡率为2.5%。据报道，波士顿地区自然天花病例死亡率约为15%，即5889例自然发生的疾病中有849例死亡。人痘接种是用致命疾病治疗健康人群，有时奏效——千真万确——但效果的内在实现机制，已经超出了当时最优秀的科学头脑的理解范围。人类干扰自然秩序的举动所产生的任何神奇效果都可能是恶魔的杰作。背后真相是任何当代巫师或药剂师都无法想象的奇迹。
美国最终在更大程度上接受了天花接种的观念，但仍然落后于英国。美国的几个州通过了反接种法案，一些殖民城市自称为反接种区，并成为反接种者的庇护城市。
不过，乔治·华盛顿相信这项技术的有效性，并想在波士顿被围困前给整个部队接种疫苗。但这次接种风险极高——在感染阶段，接种可能会引发大流行。因此，虽然不情愿，华盛顿还是终止了该计划。如今，历史学家认为，天花在某种程度上摧毁了殖民地军队，而对英国军队影响甚微，正是因为英国军队接受了接种，成为皇家实验的受益者。
一些历史学家甚至认为，正是天花和北部反接种城市帮助英国保住了加拿大。