癌症免疫治疗专家数十年来都在努力从血液的数亿个T细胞中找到正确的那种，以识别患者肿瘤上的特定抗原。之后，他们花更多时间耐心培养这些T细胞，并让它们对肿瘤发起进攻。
与此同时，另一组研究人员采用了不同的方法：设计他们自己的“弗兰肯斯坦”T细胞，在实验室里拼拼凑凑，专为寻找并摧毁患者的癌症而生。
这个新发明，即一种巨大的T细胞组合，可以说是免疫细胞中的“奇美拉”（chimera，希腊神话中由狮子、山羊和蛇拼凑而成的怪物）。因此它被称为嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，简称CAR-T）。
CAR-T是经过重新设计的人类T细胞，常被称为“史上最复杂的药物”。因为它不像其他药物一样是分子或抗体，它是从癌症患者身上取出的完整细胞，在实验室中进行调整以识别患者的癌症，再注射回患者体内。这项研究听起来像是科幻小说里的情节，但它已于2017年8月获得监管局批准，现在在新泽西州生产，生产周期仅为22天。
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基因工程虽然很复杂，但概念很简单。T细胞只能猎杀其内嵌程序指挥它们“看到”的东西，而“看到”之后，直接发挥作用的是T细胞受体，简称TCR。
所以，如果改变TCR，或许就能改变T细胞的目标。这样也许就可以让它靶向疾病。
富有魅力的以色列研究员泽里格·埃什哈尔就是这么想的。20世纪80年代初，他开始思考TCR的执行端，即“看到”匹配抗原的部分，跟抗体的工作模式很像的原因。
每个TCR都像蛋白质“胡萝卜”一样卡在T细胞表面，但伸出细胞外并识别抗原形状的部分跟抗体的蛋白质小爪子非常类似。埃什哈尔想象着它们从TCR的末端弹出，然后像真空附件一样吸附到新抗体上。而且你可以有无数个附件，每个都专门识别不同抗原并与之结合。
将理论变为现实需要高精尖的生物工程技术，但在1985年，埃什哈尔只能提出简单的概念证明。
他把自己研发的初代CAR称为“T-body”。它是经过改造的T细胞，可以识别他选择的相对明显的抗原靶点。［这个靶点刚好是须毛癣菌（俗称脚癣）制造的蛋白质。］这个不起眼的实验掩盖了令人兴奋的可能性。
到1989年，埃什哈尔被说服在国家癌症研究所罗森伯格的实验室进行休假研究。在那里，他和许多杰出的年轻医生一起工作，包括帕特里克·胡博士。该实验室的IL-2和T细胞转移工作取得了一些新进展，胡正在尝试将它们用于治疗更多癌症。
他的项目包括将TNF的基因嵌入特定T细胞亚群，该T细胞亚群已识别肿瘤抗原并可进入肿瘤。这些肿瘤浸润淋巴细胞（简称TIL）处于继续作用并攻击肿瘤的最佳位置。但出于某种当时还未发现的原因，它们对癌细胞坐视不理，其进攻被肿瘤微环境中的PD-L1等各种“把戏”阻断了。
胡的兴趣在于将TIL变成小型导弹，潜入肿瘤并表达TNF细胞因子的有效载荷。这些导弹需要可定制的制导系统来瞄准不同的肿瘤抗原。“泽里格已证明抗体和T细胞可以相互结合来靶向某些东西，”胡解释说，“现在的问题是，我们能不能让它靶向癌细胞？”
在将新基因嵌入T细胞方面，胡已经积累了丰富的经验。“20世纪90年代，这真的很难实现。”胡回忆道。在他们想到把逆转录病毒载体作为运载工具——现被称为CRISPR——之前，这项工作意味着他们要把小针头插入T细胞，一个一个地注射。“我和泽里格一起度过了很多时光，”胡回忆道，“实验室里有很多通宵的人。”这项工作建立在埃什哈尔T-body的概念验证基础上，对T细胞进行基因改造来改变它们的TCR，使其靶向其他东西。研发耗时多年但效果不佳，不过确实有效，相应论文也创造了CAR-T这个新名称和一些诱人的可能性。他们成功地更换了T细胞的方向盘并改变了其行进方向。最重要的是，他们将T细胞的目标改为特定的癌症。
早期CAR-T无法成为可行癌症疗法的部分原因是它们是里程不佳的“汽车”（car的常见意为汽车）。其T细胞的持续时间不足以进行自我复制或完成消灭癌症的工作。斯隆-凯特琳癌症中心研究员米歇尔·沙德兰的研究为这个问题和其他几个基因工程问题提供了巧妙的解决方案，创造了一种真正意义上的“活药物”。沙德兰还给他的“新车”提供了重要的新靶点——名为CD19的蛋白质，发现于某种血癌细胞表面。最终他们获得一款时髦有型的二代“汽车”，具备自我复制能力且燃料充足，准备前往重要目的地。沙德兰的团队与国家癌症研究所的罗森伯格团队分享了第二代CAR的基因序列。他们还分享给了位于贝塞斯达以北约241千米的实验室的负责人，该实验室由宾夕法尼亚大学研究员兼内科医生卡尔·琼领导，他借鉴了该研究和其他研究，并在此基础上引入自己的想法。
这三个研究小组正在努力将这种极度复杂而又非常强大的实验性癌症疗法首次转移到人体进行试验。从某种意义上说，他们的研究密不可分，有时也在并肩作战。但对世界上的大多数人来说，是琼的团队即将进行的试验首次将人类带入CAR-T的美好新未来。
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从胡开始人工注射基因后，基因植入技术已经取得了长足进展。在这条现代化的CAR装配线上，工头是导致艾滋病的病毒已改头换面的外壳。这种经过改造的病毒不会传播疾病，而会用新的基因指令“感染”患者的T细胞，将其重新编辑以产生不同种类的TCR。这种TCR仅针对一种蛋白质，这种蛋白质存在于最常见的儿童白血病（急性淋巴细胞白血病，简称ALL）的B细胞表面。
HIV病毒特别适合这项工作，因为艾滋病和白血病一样，是免疫系统疾病。人类免疫缺陷病毒针对性地感染T细胞，尤其是人体内的辅助T细胞，这些T细胞扮演细胞因子的喷涌四分卫，负责统筹应对疾病的免疫反应。病毒则令辅助T细胞在这项工作中毫无用武之地，关闭体内适应性免疫功能，这就是人们熟知的“获得性免疫缺陷综合征”，即艾滋病。
20世纪90年代，琼是白血病专家，他在美国国立卫生研究院获得了关于HIV病毒惊人的高效基因传递系统的第一手经验。他在美国国立卫生研究院合作进行了一项类似于CAR的实验性治疗，重新定向杀手T细胞，来捕获艾滋病患者体内受感染的辅助T细胞。他还开发了人类供体T细胞的培养技术，这些T细胞足够强壮，可以存活数十年。人类的首个CAR临床试验将针对HIV病毒。早期数据看起来不错，但研发还未完成就没有继续的必要了，因为1997年第一种蛋白酶抑制剂诞生，它可以阻止HIV病毒复制。一夜之间，该药物改变了数百万人的预后，也扭转了琼的职业方向。他现在将研究和实践工作都转移到宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的实验室，将所有注意力都聚焦在另一种疾病上。这种疾病与他的私人生活息息相关。
1996年，琼的妻子辛西娅被诊断为卵巢癌。在辛西娅对传统疗法无应答时，琼只得转向还在研究初期的免疫疗法。他把另一个实验室具有潜力的免疫疗法疫苗制成了定制版本，名为GVAX。
“此前，我不知道把实验室里的研究变成临床试验有多难。”琼说。他觉得GVAX疗法可能对它所处的时代来说太过超前，他相信妻子能应答良好。但跟那个时代的所有癌症疫苗一样，效果并不持久。琼怀疑肿瘤以某种方式关闭了免疫反应。“我知道吉姆·艾利森的成果，”他回忆道，“我知道在小鼠身上，他的抗体使免疫疗法效果更好，所以把两者相结合是显而易见的。”琼尝试多次，但制造商拒绝提供宝贵的抗CTLA-4抗体。“这令人非常沮丧。”他说。辛西娅于2001年去世，享年46岁。琼将他对三个孩子母亲的悲痛转移到了工作中，并将所有工作重点都转移到了CAR癌症疗法上。
9年后，CAR癌症疗法准备就绪。第一批尝试它的人之一是埃米莉·怀特海德，一个6岁的小女孩，她患有ALL，已经没有别的治疗选择。85%的ALL儿童患者对传统疗法应答良好，但埃米莉是那15%命不久矣的患者之一。
埃米莉已经忍受了20个月的化疗。治疗只能让她再多活几周。她血液中的癌细胞每天都在翻倍增长，骨髓移植已不再是一种选择。最后，埃米莉的父母汤姆和凯丽被告知，他们的女儿可能活不过1年。肿瘤科医生建议将女孩送入临终关怀医院。可怕的提议让他们的下一个决定成为可能。宾夕法尼亚大学的科研团队在2010年获得人体试验的批准时，他们对首位儿科受试者背后的风险和利害关系没有任何预想。
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病毒处于我们对生命定义的边缘。它们不由细胞构成，本质上是只有蛋白质外壳又长了腿的基因。它们无法自行繁殖，需要依靠它们感染的更大、更复杂的细胞为它们处理基因蓝图。就HIV病毒而言，它们四处搜寻人类T细胞，然后将自身DNA注入其中。HIV感染T细胞的效率之高令人绝望。这也使它成为CAR-T基因蓝图的理想载体。
在琼的实验室里，HIV病毒被清空并被植入新的基因指令，然后被引入埃米莉的T细胞中，这些T细胞是从她抽取出来的血液中小心翼翼分离出来的。现在，嵌入的基因指令并不会让T细胞制造更多病毒细胞，而是将杀手T细胞变成了可编辑的细胞杀手。
在埃米莉·怀特海德的案例中，T细胞将被重新编辑，以靶向标记了自体患病B细胞的CD19蛋白。在健康人体内，B细胞是正常免疫系统的重要组成部分。但在像埃米莉这样的患者体内，B细胞发生了癌变。［B细胞在大量离心作用后呈白色。科学家用希腊词根将白色(leuk)和血细胞(cytes)两个词结合成了“leukocytes”，即白细胞。我们将这些细胞的癌症称为“leukemia”，即白血病。］
在到费城儿童医院接受治疗的前几周，埃米莉被抽取的血液经过了离心处理，T细胞被筛选出来。再用病毒感染这些T细胞，重新编辑其TCR以靶向她的癌症。最后，由病毒重新编辑的CAR-19T细胞通过悬挂式静脉输液袋被缓缓注入埃米莉的静脉。到第三次治疗时，她就开始出现副作用。
强劲的免疫攻势触发了强大的细胞因子，重创了埃米莉的身体系统。当时，医生们并不熟悉新T细胞疗法的极端毒性，但现在已经有所了解。它有几个不同的名称——最科学的“细胞因子释放综合征”(CRS)、最引人注目的“细胞因子风暴”、最随性的“摇晃烘烤”。顾名思义，它是一场令人精疲力竭的、极度危险的体内飓风，由T细胞大快朵颐时释放的大量信号化学物质引起。在与流感的战斗中，免疫反应副作用被无限放大。埃米莉的病历报告将她的CRS描述为“严重”。儿童的免疫系统比成人要更强大。作为第一位接受CAR-T治疗的儿科患者，埃米莉的CRS比任何人预期的都要更极端。她不停出汗、颤抖，呼吸困难，血压下降到危险的低点。当体温飙升至近41摄氏度时，埃米莉被紧急送入了重症监护室。她喉咙和鼻子里都插着管子，只能依靠呼吸机才能呼吸。第5天，她接受了类固醇注射。经验表明，类固醇有时可以减轻一些抗CTLA-4患者毒副作用的严重程度。埃米莉暂时退烧，但很快，高烧又像离岸气旋一样以更强劲的力量卷土重来。第7天，呼吸机成了她唯一的动力来源，她肿得像个热水瓶，多器官功能衰竭。看起来，最终让她丧命的可能不是疾病而是治疗。
绝望中，负责她的肿瘤专家斯蒂芬·格鲁普让实验室进行大量血液化验，涵盖能想得到的所有与免疫相关的分子。两小时后，验血结果出来，两项数据很突出——干扰素γ和白细胞介素-6，水平都非常高。
格鲁普在下午3点实验室例会时跟大家分享了数据，共同对可选的治疗方案进行头脑风暴。没人有任何想法。埃米莉的IL-6比正常水平高出1000倍，但大家一致认为这只是个幌子，并不是问题根本所在。IL-6是一种细胞因子，在正常免疫功能（发炎和消炎）中发挥多种作用。它也恰好是类风湿性关节炎的部分原因。这正是埃米莉·怀特海德非常幸运的地方。
琼非常熟悉类风湿性关节炎对儿童的影响。“我女儿就患有类风湿。”他解释道。她原本会致残的疾病已经得到控制，但琼还是做了研究，几年来也一直关注一种很有前途的新抗体的研发进展。这种抗体被发现可以阻断IL-6受体，并关闭引起炎症和肿胀的细胞因子。几个月前，这种抗体以托珠单抗的名称获监管局批准，可用于治疗关节炎。琼储备了一些，以防女儿需要备用疗法。“研究癌症的人没有理由知道这件事，”琼说，“我知道也纯粹是靠运气。”琼不禁想，这种新关节炎药物是否能帮助患癌症的孩子？
如果IL-6是造成埃米莉·怀特海德体内细胞因子风暴的罪魁祸首，那么这个问题的答案就有可能是肯定的。没有专家可以咨询，他们就是专家。不论对谁，这都是陌生的领域。他们已经没有时间了，埃米莉已经烧到约41.7摄氏度，已通知家人做好拒绝心肺复苏的准备。格鲁普开了一张托珠单抗的处方，跑到埃米莉的重症监护病房，跟医生们说了他的打算。“他们叫他牛仔。”琼回忆道。之前从未使用过这种药物治疗CRS患者，甚至也从来没人这么提议过。这完全是一个新世界。
格鲁普将托珠单抗注射到埃米莉的点滴袋里。渐渐地，抗IL-6抗体阻断了其受体，平息了她体内的细胞因子风暴。在接下来的几天里，埃米莉停掉了呼吸机和降压药，但她仍处于昏迷状态。一周后，她在医院工作人员为她唱的生日快乐歌中睁开了眼睛。她正好7岁，重获新生。
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CAR-T是淋巴细胞中的“机器战警”，沙德兰称其为“活体药物”，而琼有时称其为癌症“连环杀手”。单个CAR-T细胞可以杀死多达10万个癌细胞并产生惊人的快速缓解效果，即使最狂热的免疫治疗专家也叹为观止。注射仅4周后，埃米莉的活检结果便显示无疾病证据——显然是化验出错，于是琼要求第二次活检。但是，化验结果并没有错。治疗成功了——对埃米莉的治疗成功了，对概念的证明也成功了。这很好，但一切尚未结束。埃米莉并非唯一接受实验性治疗的儿童白血病患者。
琼还在儿童医院治疗过另一名患ALL的儿童患者，一个10岁的女孩。她的白血病对CAR-T疗法产生了应答，也已进入缓解期，不过两个月后复发。活检显示，该女孩的白血病发生了突变，并转移到了不携带CD19靶蛋白的B细胞上。癌症换了一副面目，但研究人员没有别的CAR-T可以给她。因此，2012年9月，埃米莉·怀特海德重返校园，成为全国知名的成功故事、《早安美国》上的奇迹，也是使肿瘤研究的“登月计划”成为可能的象征之一。与此同时，另一个女孩死于癌症，成为悲伤而谦逊的警示，提醒人们还有很多工作尚未完成。
沙德兰和斯隆-凯特琳癌症中心的研究小组是第一个开始CAR-19T细胞临床试验的团队，罗森伯格和他在国家癌症中心的同事是第一个发布成果的团队。他们成功的CAR-T试验使一位淋巴瘤患者的肿瘤缩小。该成果真实可靠，但远没有在儿童癌症患者身上取得完胜那么引人注目。后者不仅成为头条新闻，还为整个领域注入活力，推动CAR-T的资本注入，使其高速发展。每个团队——曾经的合作者，现在的竞争对手——都迅速与制药伙伴合作，将技术转化为药物。美国国家癌症研究所与风筝制药合作（其获批的CAR-T商品名为Yescarta，用于治疗大B细胞淋巴瘤），斯隆-凯特琳癌症中心、弗雷德·哈钦森癌症研究中心和西雅图儿童研究小组与朱诺医疗合作。制药巨头诺华公司从宾夕法尼亚大学获得了CAR-T技术许可，并获得监管局对埃米莉·怀特海德疗法的认证，疗法商品名为Kymriah。2017年获得批准以来，CD-19CAR-T疗法已经帮助了数千人，其中包括100多名儿童癌症患者。这些都是免疫疗法迅速改变人类与癌症关系的最佳范例。
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Kymriah既是药物，也是产品。作为售卖商品，它有漂亮的半透明包装，带着血橙色的光晕。每份药物都是为患者定制的，由患者自身T细胞经基因改造制成。目前，定制药物每注射一次要47.5万美元。加上住院费用，每名患者治疗的总费用接近100万美元。急性B型淋巴瘤的次优疗法是骨髓移植，费用也超过10万美元。（这种“经济毒性”是目前癌症免疫疗法等前沿疗法的另一个严重副作用。价格是否正当、公平或站得住脚都有待商榷，但这已经超出了本书的讨论范围。）
接受CAR-T治疗的患者一般需要经过这样的流程：符合条件的患者——通常为患有其他方法无法治疗的儿童淋巴瘤患者——前往已获诺华认证的医疗中心。（截至2018年2月，美国有23个治疗地点。）患者会在那里接受抽血，血液以2200r/min~2500r/min的速度离心至少15分钟，将T细胞从血浆、血小板及其他物质中分离出来。然后将T细胞超低温冷冻，装在特殊的超低温真空容器中，运往位于新泽西州莫里斯平原的约1.67万平方米的诺华“母舰”。在那里，这些T细胞被解冻并再造，以识别患者癌症的特有蛋白质。这个过程分步骤进行。第一步是激活T细胞，然后用含有新基因指令的病毒转导T细胞。接着，它们不断生长繁殖，直到数量达到亿级单位。之后，这支由T细胞超级士兵组成的克隆大军将被重新冷冻保存，运回经认证的医疗中心，在重新解冻后输入患者体内。
超低温保存技术使来自世界各地的患者都能使用这种治疗方式。从进入中心到完成定制T细胞的周期为22天。初步数据表明，定制T细胞疗法为已无望治愈的病患带来了持久的应答反应。
埃米莉就是这样令人高兴的数据之一。截至2018年8月，她仍处于缓解状态。
当然，人体免疫系统已经过数千年的进化，以任何改造方式摆弄它的触发开关、应答回路和制衡系统的基因工程都存在很大风险，对任何患者（尤其是儿童患者）进行实验性疗法的背后都潜藏着巨大隐患。同时，治疗可能产生的最严重副作用是死亡，而白血病在完全不治疗的情况下也会以同样的方式结束。首批实验性疗法以及治疗细胞因子风暴的新方法很快证明，对这些患者来说，回报远超风险。对于此类患者，CAR-T几乎一夜之间改变了他们的数据。之前存活率为零的ALL患者试验组中，现预估存活率为83%，甚至更高。大B细胞淋巴瘤是CAR-T的下一个目标，现在还有更多目标处于研究阶段，其中几个已进入临床试验，其中包括白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、复发性胶质母细胞瘤、晚期卵巢癌和间皮瘤。实体瘤仍是一个挑战，但这项技术既新颖又强大，且发展速度极快，几家衍生公司致力于利用捐赠的T细胞制造CAR-T的即用型药物版本。还有些公司致力于将“杀手开关”编辑到CAR-T细胞中，如果这个“弗兰肯斯坦”发疯了，拔掉插头就行。CAR-T技术如此强大，如此崭新——首次获批在2017年——无法想象再过一年会带来什么惊喜。但不管怎样，现在我们可以希望像埃米莉·怀特海德这样的患者能看到它。