我们总寻向光明所在之地。
——歌德
每位癌症患者的故事都是一段征程，有些人的更长，也更艰难。布拉德·麦克米林的征程持续了12年。2001年，癌症始于他脚后跟上的一个黑点，茧下有一圈黑，像冰里的气泡。布拉德喜欢慢跑，也喜欢周末打篮球。他以前也有过血泡，但这次的好像越来越大了。他在完成例行体检后被转诊到皮肤科，皮肤科医生建议马上切除。
这种紧迫感让布拉德很惊讶。让他同样惊讶的是医生从他脚上切下的皮肤尺寸。皮肤被拿去化验，他需要等待结果。
布拉德看到妻子艾米丽独自坐在候诊室，淹没在一片海洋般的椅子里。那是星期五下午5点多，化验室的人似乎专门为了他才留下来工作，这让他觉得不同寻常。医院的不寻常总令人害怕。布拉德开玩笑说切下来了起码500克肉，艾米丽则试图讨论周末计划。终于，医生回来了。她说还要进一步检查，但他得的是黑色素瘤，需要下周来复查。医生沉默了片刻，看了看布拉德，又看了看艾米丽，然后又看向布拉德。她说：“这个周末，你们好好对待彼此，好吗？”这句话很难不让人胡思乱想。
在回家的高速公路上，他们试图想通这件事。布拉德在防晒还是非必需品的20世纪七八十年代长大，是生下来就在享受阳光的金发南加利福尼亚人。这或许就是得皮肤癌的原因，对吗？一般来说，癌症是你以前欠的债，现在找上门来了。布拉德欠了紫外线的债，但为什么在脚底？脚底又不可能晒伤。他们唯一能想到的就是鲍勃·马利，他脚趾上长了黑色素瘤。鲍勃没有善终，但话说回来，鲍勃也没有听从医疗建议。好好对待彼此，布拉德的医生是这么说的，于是他们决定听从这个建议。
31岁的布拉德仍然保持着一种不可战胜的气质。他生性乐观，他所享受着的生活似乎也证实了他的乐观。在繁荣的科技时代，他在一家蓬勃发展的科技创业公司找到了一份很不错的新工作，还有个健健康康、一岁大的女儿。他们并不富有，但相信会一直安好。那是千禧年后，硅谷涌现的浪潮一般的新产品、新服务和新技术粉碎了人们对千年虫危机的假想。在旧金山，努力工作和更智能的技术可以为任何问题找到解决方案。他脚上的东西，这个黑色素瘤也不例外。布拉德肯定能打败它——“去他的，把我整只脚砍掉都行，”他告诉医生，“要不惜一切代价。”
但是化验结果表明，切掉他的脚并不能解决问题。黑色素瘤已经扩散，沿着腿向上一直到膝盖后面的淋巴结。医生告诉他，相较而言，这是个好消息——肿瘤只是在腿上，并且只在膝盖以下。黑色素瘤不仅与皮肤有关，尽管那是它开始出现的地方。它扩散得很快，当抵达关键器官，尤其是肺或大脑时，就是致命的，也就是第4期。医生将布拉德的癌症定为3b期。
震惊之后是勇敢面对，他们肯定能搞定一切。医生会把能看到的都取出来，再用放疗消灭手术没能清理干净的东西。这是标准治疗流程，布拉德则想要更多。放疗是前数字时代的东西了，比起2002年，更像是1902年的治疗手段。布拉德想要极端先锋的治疗。这种东西的确存在。虽然并不完全是新手段，但在当年刚获监管局批准，用“极端”一词来形容也算贴切。它对大多数人没有帮助，且效果不可预测。大多数人不确定它是否真的有效。这种药物就是一种“免疫疗法”药物。布拉德觉得尝试一下至少没有坏处。
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干扰素似乎是最被过度吹捧的神奇药物之一，但它的确是一种重要且强大的细胞因子。正如布拉德的肿瘤专家所解释的那样，它帮助了一小部分癌症患者，尤其是在与放疗和化疗结合使用时。但个别病人的结果不可靠，而且药物有毒——在临床研究中，大多数患者描述自己像是得了一整年的严重感冒——但其益处足以获得监管局的批准，而且从纯粹直觉的角度来看，免疫疗法的概念很有吸引力。布拉德用橙汁和阳光来战胜感冒，他有一种非理性——尽管是准确的——信念，那就是他的免疫系统特别强大，具有战胜疾病的超强能力。
临床标准是使用一年的干扰素，大部分患者自己在家注射。布拉德用充满男子气概的幽默对抗头晕和类似流感的症状，后来，一点点地，他开始发疯。
艾米丽注意到布拉德越来越烦躁。喜怒无常，真的一点儿都不像他。不过，他刚刚得了癌症，又承担了压力极大的新工作，这种情况下，谁不会表现得有点怪异呢？但“怪异”出现了转折。布拉德的谈话越来越集中在他的新同事密谋反对他的故事上。
他确信自己当年夏天在华盛顿特区犯下了臭名昭著的罪行，谋杀了一名国会实习生。他也是恋童癖牧师丑闻的幕后黑手。不管什么事，只要足够糟糕并出现在晚间新闻上，布拉德就觉得是自己做的。晚上，他总是跟着他能听到的一切声音在房间里踱步。一天晚上，他急忙招呼妻子躲进浴室，然后锁上了门。
“要非常小心。”布拉德低声说。布拉德让艾米丽报警。但艾米丽叫了救护车。布拉德被送进精神病院并服用抗精神病药物。他也停止了干扰素治疗。
这几周对布拉德来说非常艰难，对艾米丽来说更是如此，但渐渐地，随着抗精神病药物的引入以及干扰素的离开，艾米丽开始再次看到她认识和深爱的男人。精神病是干扰素的一种罕见而可怕的副作用，但它不是永久性的。这是好消息，坏消息是他的癌症治疗计划无法继续。
他的医生推荐了一种替代方案，使用一种即将开始临床试验的新型实验性癌症免疫治疗药物。这可能正是布拉德寻找的——极端前沿的——辅助疗法，也是新治疗中最新的一种。其中一个研究中心恰好是他在斯坦福癌症中心的同事丹尼尔·S.陈的诊所。
丹尼尔·陈是医生兼科学家，这位医学博士一只脚踏在肿瘤诊所治疗黑色素瘤患者，另一只脚则在免疫学实验室里搞科研。作为学术科学家移民的第一任后代，他也踏上了科研和学术的道路。幸运的是，这也是他的天赋和兴趣所在。他去了麻省理工学院攻读分子生物学，后来转为攻读联合医学博士学位。他搬回西部，在医学院解剖尸体时遇到了一个女孩，然后和她结了婚。他的妻子黛布继续学习产科，陈则在南加利福尼亚大学完成了医学肿瘤学的学习，获得微生物学和免疫学博士学位，之后进入斯坦福大学马克·戴维斯的著名实验室，担任博士后。那也是最先破解T细胞受体的实验室。
陈很快发现，“从实验室到床边”的双重工作虽然忙碌但很有成就感。在斯坦福癌症中心，陈负责管理转移性黑色素瘤诊所并坐诊接待患者，但大部分时间都在实验室里工作以更好地了解癌症和免疫系统的相互作用，并利用技术来改善这种互动关系。在此过程中，他合作开发了一种专利芯片，该芯片可以将T细胞与不同抗原的相互作用可视化，类似于一种示波器，用光晕显示免疫反应特征，用星状亮光显示细胞因子。
将癌症诊所和实验室相连接，既花时间把疾病当作谜题来研究，也把它当作决定生死的命题来处理。这听上去是一种很自然的结合，对一些科学家来说也确实如此。但纯粹的研究和医生的人道主义精神就像酿酒师和调酒师的工作一样完全不同。在实验室里，一切都围绕疾病展开，癌症既是反派也是英雄。它坚持自己的存在，并以一种看似自信和创造性的方式影响着世界。而且，与大多数正常的身体细胞不同，癌细胞是永恒的，是自体的变异，抗拒为了更大的利益而顺从和死去的召唤。与此同时，“更大的利益”就坐在候诊室里。在你的朋友、患者或母亲那里，癌症是另一回事，是让你想回到实验室，研究如何彻底毁灭它的事情。
当时，癌症免疫疗法的最大希望在于开发癌症疫苗。它们在小鼠身上效果很好，而且与干扰素不同，这些疫苗具有高针对性和癌症特异性，这就意味着几乎没有副作用。丹尼尔·陈帮忙调研一种更有前景的癌症候选疫苗，由戴维·罗森开发，名为E4697肽的黑色素瘤特异性疗法。布拉德将是第一批尝试它的人之一——如果他愿意做小白鼠的话。布拉德不介意，在他看来，唯一的风险是坐视不理，只是祈祷着癌症不要复发。
布拉德很欣赏丹尼尔·陈。他认同他，这种感觉是相互的。和布拉德一样，陈也是来自加利福尼亚州、热爱运动的X世代。他们都是雄心勃勃、受人尊敬的专业人士，喜欢优质威士忌和电吉他，相信自己能够重塑未来。而陈对未来的愿景也深深吸引着布拉德。陈不仅相信可以利用免疫系统来战胜癌症，而且对它充满热情。他拥有绝佳的口才和非凡的耐心，能把大多肿瘤学家都无法解读的复杂免疫细节转换成患者听得懂的故事。布拉德可以问很直接的问题，也能获得直截了当的回答。两人很快就成了好朋友。
每周，布拉德会开车过桥和陈碰一次面。只要有可能，布拉德都会预定陈行程表上最晚的时段，这样治疗之外，他们还可以在一起讨论几个小时的科学。每周，陈都会戴上手套，将1毫升的实验疫苗直接注射到布拉德背部的皮肤下。布拉德下一周回来时，丹尼尔会用拇指触摸起皱的注射部位。注射部位越来越像一个火山口，有溃疡且凹陷。像是免疫系统的反应激烈到以疯狂进食的方式清除了细胞组织。丹尼尔将布拉德对疫苗的反应描述为“惊人的，我见过最强大的免疫反应”。
“看！”布拉德会一边拉下短裤腰带一边炫耀。他为自己的免疫系统“把癌症打得落花流水”而自豪，他的血液化验结果似乎也验证了对他身体的观察。E4697确实唤醒了布拉德的免疫反应，但能帮助免疫系统瞄准并杀灭癌细胞吗？
“你可以看到这个区域的T细胞正在按照预期发挥作用。”陈说。在注射部位，布拉德似乎正在迅速发展出免疫学家所说的“肿瘤特异性”免疫：一支T细胞大军，专门针对一种名为GP100的黑色素瘤抗原，即布拉德的黑色素瘤表达的抗原。影像结果也支持了验血的结果。虽然公布还为时过早，丹尼尔也永远不会对患者说这些，但如果他在布拉德身上看到的一切继续被验证，那么这将对免疫治疗领域产生巨大影响。对布拉德来说，这将是生与死的区别。
“但有时你只看你想看到的东西，”丹尼尔·陈说，“在布拉德身上，我们看到了对疫苗的强烈免疫反应。”陈可以在抗原可视化机器中看到它，癌症抗原特异性反应像绮丽烟花般绽放。但布拉德是个特例，他对疫苗压倒性的局部应答远非普遍现象。
陈用钟形曲线来描述一般人的免疫系统对外来抗原做出反应的情况。大多数人在曲线的中段，即免疫系统在统计学意义上的“正常”反应。右侧是虽然较少但绝对数量仍然相当大的群体拥有的更极端的免疫反应，而左侧人群的免疫反应则非常弱。布拉德在这个曲线的最右侧。他对几乎所有治疗都产生了极端应答，至少最初时是这样。“这对布拉德来说似乎是个好消息，”陈说，“但在某种程度上却给该领域带来了误导性的希望，因为他并不是典型患者。”
对布拉德试验组中的大多数人来说，疫苗几乎没有作用。这令人沮丧和心碎。这个被称为试验的东西更像是彩票。
“人们现在把癌症免疫疗法看作是一项巨大的成功，”陈说，“它确实是突破。但事实上，这种成功建立在更长的失败历史之上，而失败是由患者承担的。”
合理收集的所有数据都是有价值的，即使失败的研究也会教给我们一些东西。疫苗无法成为一种可行的免疫疗法。回想起来，陈甚至怀疑疫苗是否弊大于利。但从数据收集的角度来看，陈的试验是成功的。而且试验在当时看来似乎也帮助了布拉德。
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疫苗试验将近3年后，布拉德的癌症仍然没有复发。他希望自己的癌症故事很快就真正成为他的过去，成为商业或政治演讲中用来塑造品格的素材。他战胜了癌症，而且他的科技创业公司被一家跨国公司收购。2005年，布拉德和陈两家人聚在一起庆祝布拉德无疾病证据周年时，陈带来了几瓶优质索诺玛葡萄酒，同时也努力不去想他们可能是在蔑视命运。看起来，他们确实战胜了癌症，或者说布拉德战胜了癌症，疫苗也起到了作用。
同年，欧洲肿瘤医学学会会议在西班牙巴塞罗那举行。陈的妻子黛布专门请了假，去陪他一周。只有他们，不带孩子。他们从兰布拉大街去加泰罗尼亚用餐的路上，丹尼尔的手机响了。是布拉德打来的，他马上就知道肯定不是什么好消息。他这才意识到自己其实一直在等这个电话，并为此做好了准备。布拉德的癌症复发了，而且是一种新癌症——变异、升级、逃脱了的癌症。
“几乎没有什么比确诊癌症更令人难过的事了，”陈小心地解释道，“但更难过的就是已经战胜癌症之后再次确诊。”对黑色素瘤专家来说，这很常见。对其患者来说，这无疑是毁灭性的打击。
布拉德新长出的肿瘤已经沿着贯穿骨盆和髂骨的主动脉扩散。要先进行手术，切下更深的刀口。手术后，布拉德的脚失去了知觉——手术过程中划伤了他的坐骨神经——但好消息是外科医生在被检查的16个淋巴结中只发现了1个癌变淋巴结。肿瘤是个鸡蛋大小的坚硬肿块，因死亡组织而呈现黑色。医生认为这可能至少有一部分是成功免疫反应的证据。也许是因为疫苗——当然有这种可能性，布拉德才能有这么多年的缓解期。陈也不能确定。无论如何，这次成功显然并不彻底。
布拉德需要再次进行后续治疗，杀灭手术漏掉的癌细胞。他向丹尼尔询问了E4697药物试验中的疫苗。它以前有过效果，对吧？所以不能再试一次吗？
但陈知道，不幸的是，事情并没有那么简单。跟免疫系统一样，癌症是活的而且具备适应能力。陈的实验性疫苗——所有疫苗——都没有适应能力。它无法应对不可预见的突变，或突变的突变。正是这种帮助它们逃脱免疫系统的持续进化能力——“逃离”——使癌症成为一个难以捉摸的目标。
被疫苗激活的T细胞可能杀灭了表达该抗原的癌细胞。但是疫苗太过局部，影响力没能覆盖布拉德全身。之后并没有重新再用疫苗——这不可能，也不道德。试验以失败告终。幸存的癌细胞一直存在，在扫描中不可见的它们持续生长变异。
如果在完美世界，布拉德就能获得一种更新、更好的疫苗来匹配他新突变的癌症抗原，像我们每年接种新的流感疫苗来匹配最新流感毒株一样。要制造这样的疫苗，就必须对患者和癌症的整个基因组进行快速测序。这需要强大的生物信息学算法，由计算机运算，而当时并不存在。需要将布拉德身体细胞的所有蛋白质与肿瘤细胞的蛋白质进行比较，并识别他的T细胞要瞄准的唯一最佳肿瘤抗原，最后还需要将所有数据快速转化为个人疫苗的技术能力。现在这些都可以实现。但在2006年，那是科幻小说中的完美世界。
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布拉德仍在手术康复中，于是丹尼尔给艾米丽打电话提出建议：布拉德应该尝试参与新的临床试验，是被称为检查点抑制剂的颇具潜力的新型癌症免疫疗法。多年来，陈一直对艾利森的新发现所带来的可能性倍感兴奋，现在临床试验即将开始，由两家制造抗CTLA-4抗体竞品的制药公司发起。其中一种叫替西木单抗，由辉瑞制造；另一种是吉姆·艾利森的伊匹单抗，由百时美施贵宝制造。丹尼尔在南加利福尼亚大学的同事杰弗里·S.韦伯负责3次试验中的1次，即安全性测试。
陈目睹了布拉德强烈的免疫反应，这是个很好的指标，表明他可能对新免疫疗法也反应良好。布拉德想加入，陈能帮忙吗？
陈可以推荐他，但最终决定权不在他手里。他认识韦伯，他们曾一起做过疫苗和细胞因子的研究。他还知道韦伯的团队长期被来自世界各地绝望患者的医生的电话所淹没。抗CTLA-4试验名声在外，非常热门，每个人都想加入。
韦伯以对患者关怀备至而著称。他对能参加这项试验的患者要求也相应严格。
陈给韦伯写信，提供了布拉德的病史和数据，并以讲故事的方式告诉韦伯，布拉德是他亲眼见过最伟大的免疫应答者。陈不能强迫韦伯，但可以尽力争取。韦伯终于回信：想转介该患者吗？
那年秋天，布拉德开始了抗CTLA-4试验。
在一些患者体内，阻断CTLA-4刹车之后的区别在于T细胞对肿瘤有无反应。对像布拉德这样的患者来说，他们一触即发的免疫系统已经在自体免疫的边缘摇摇欲坠，松开刹车会非常危险。
“布拉德的药物反应简直疯狂。”陈回忆道。抗CTLA-4药物从布拉德免疫系统中释放出的更像是一场骚乱，而不是精心部署的军事行动。10月5日，布拉德接受了实验性MDX-010抗体的首次注射。一周之内，他的脖子、手臂和面部出现大面积皮疹，大腿靠近注射部位严重红肿，每况愈下。
“布拉德的状况非常非常糟糕，”陈说，“他有一个多月无法进食，最终不得不服用最强效的药物来关闭免疫反应。”圣诞节后的第二天，布拉德住进了医院，主治医生是韦伯。布拉德已经瘦了20多千克，忍受了持续几个星期的痛苦。布拉德后来说，自己的免疫系统攻击自己的内脏，是他经历过最残酷的事。
检查显示极端的免疫反应摧毁了他的消化道。这是否也足以彻底消灭布拉德的肿瘤？只有时间能告诉我们答案。
布拉德慢慢从抗CTLA-4试验中恢复过来。2007年，他摆脱了癌症，体重也有所回升，在新的一年里，他找回了自己原来的状态。那年的家庭圣诞信虽然谨慎，但充满希望。次年8月，他写信告诉朋友，影像扫描和脑部核磁共振都没有问题。“这是我的无疾病证据两周年纪念，”布拉德说道，但他觉得不应该庆祝，“这次可不想再蔑视命运了！”
不管怎样，他知道丹尼尔现在特别忙，带着三个孩子，管理忙碌的肿瘤诊所，还有一份生物技术的新工作。
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2006年，丹尼尔·陈接受了基因泰克公司的职位，他的钢筋玻璃结构实验室面向旧金山湾，实验室的开放式楼层和专用建筑都是最新的。这里满是学术人才，却不是做学术研究的地方。它是新药开发的强大资源库。
照顾患者对陈来说仍然非常重要，他保留了斯坦福癌症中心的临床职位。布拉德也仍然是他的患者之一，或者说是从前患者变成了挚友的人，也仍然是没有癌症的人。自上次治疗以来，布拉德一直在接受定期扫描，结果一直很好。直到2008年底，他和艾米丽有了足够的信心停止怀疑，开始规划更充实的未来。次年秋天，陈收到了布拉德和艾米丽的电子邮件，兴奋地宣布女儿的诞生。5个月后，布拉德再次写信。他进行了扫描，黑色素瘤又回来了。在同一个地方，臀部内侧。
丹尼尔用问题和选择来安慰他的朋友——联系过外科医生了吗？医生是否测试了肿瘤的特定突变？是否考虑已获批的细胞因子，如白细胞介素-2？陈说，这种治疗并不完美，属于普通免疫治疗，对像布拉德这样一触即发的免疫应答者总是存在风险，但一些患者的反应良好。最重要的是，陈说，这种方法布拉德还没有尝试过。
布拉德已经没有其他选择了。2010年2月，肿瘤学家在应对上已经捉襟见肘，起码对抗黑色素瘤的手段很有限。布拉德和艾米丽开始默默把目标从原本的完全战胜癌症，变为现在的控制，并在下一次手术后防止其再次扩散。这足以赢得一场胜利。布拉德和陈来回沟通了几个月，同时布拉德也在挑选，并试图解码他在网上找到的临床试验。最后，他选了一种名为格列卫的靶向疗法。这不是免疫疗法，也与免疫系统无关。格列卫是一种口服小分子药物，可干扰某些癌症的代谢。2008年，一些心怀希望的医学杂志将这种药物比作“灵丹妙药”。其他人则称其为“癌症治疗的突破”。听起来很不错。这种药物在有某种白血病的特定基因突变的患者身上展现了良好的效果。布拉德既没有突变也没有白血病，但希望这颗灵丹妙药也能对其他癌症奏效。这值得一试。他可以让他加利福尼亚大学旧金山分校的主治肿瘤专家开“研究外”处方，而且更好的一点是，他的保险能支付治疗费用。
“我建议可以跟免疫疗法一起尝试。”陈说，可以试一下IL-2。如果想战胜新的癌症，陈说，就得是现在，手术后立即开始。但布拉德已经遭受了足够多的副作用，而IL-2又是出了名的难熬。他对陈说，他会“把它先放在口袋里备用，以防万一”，并坚持使用格列卫。这个策略最初的确奏效了，但到了2012年春天，布拉德得知自己已经进入第4期。黑色素瘤已经转移到肝脏，或许还有周围其他部位。他知道情况很糟糕，但仍然希望发起进攻，已经是第5次进攻了，他想要尽可能激进，而且已经有了很清晰的想法。
在布拉德作为癌症患者的11年里，无论在缓解治疗还是治疗方案上，癌症科学都已经取得重要进展。布拉德在2004年尝试过的实验性检查点抑制剂药物现在已获监管局批准，名为伊匹单抗。阻断T细胞上的CTLA-4刹车对一些癌症患者来说是变革性的，但事实证明，对布拉德这样一触即发的免疫系统来说太过激烈，因此这种药物被排除在外。但自从和布拉德成为朋友以来，陈就对另一个发现感到兴奋，即第二个检查点。最近几个月，这种兴奋持续飙升。现在布拉德希望陈能利用生活中的新进展来帮他挽回生命。
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2006年陈刚加入公司的时候，基因泰克还没有免疫治疗药物产品线。也差不多在那时，陈发现负责早期药物开发患者侧的老板、公司副总裁斯图尔特·卢兹克，是医学博士，也是癌症生物学家。事实上，基因泰克的大多数癌症研究人员都是癌症生物学家。“而癌症生物学家讨厌免疫疗法，”他笑了，“我的意思是，他们确实憎恨免疫疗法！”这个领域的大部分历史都为他们提供了憎恨的理由。但无论出于何种原因，这家公司还是聘请了很多癌症免疫治疗专家。
其中之一是艾拉·梅尔曼。梅尔曼有20多年杰出的职业生涯，其中包括在拉尔夫·斯坦曼实验室的博士后工作。拉尔夫·斯坦曼是住在纽约的著名加拿大医师和医学研究员，他发现了树突细胞，并于2011年获得了唯一追授的诺贝尔奖。梅尔曼曾担任耶鲁大学医学院的系主任和耶鲁大学癌症中心的科学主任，几乎每本细胞生物学书籍后面都印着他的名字。为了在基因泰克制造分子药物，他抛下了这一切。
这种选择显然是有好处的，但对梅尔曼来说，相比事业或金钱，更重要的是家人和朋友——他的两个孩子都患有慢性炎症，每年都有越来越多的朋友死于癌症的折磨。“看到这些，然后有机会去世界上最好的地方研发药物——我不知道这算不算道德义务，”梅尔曼解释道，“但对我来说，无疑是动力。”
基因泰克公司的高层每周会面两次，为这家规模庞大的公司掌舵。梅尔曼在新分子制造方面的老板是理查德·谢勒，曾荣膺拉斯克奖的生物化学家，也是负责基因泰克研究和早期研发组织的副总裁。他将最终决定下一阶段的发展路线，每周在会议室里都有很多关于发展路线到底是什么的讨论，梅尔曼等“秘密”免疫治疗专家站一边，另一边则是癌症生物学家。虽然没人愿意承认自己很激动，但他们绝对算得上“活跃”，随着PD-1分子的发展，这种活跃的气氛就愈加强烈了。如果说CTLA-4给癌症免疫疗法的可能性开了个小口，那么PD-1则正在将这种可能性炸裂式地打开。至少，这是免疫学家的看法。
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与大多数重大发现一样，PD-1也是研究人员寻找其他东西时发现的。这里的“其他东西”是人体的自然质量控制机制，它在危险的T细胞进入血液之前将其清除。
如免疫研究人员所知，T细胞来自胸腺。每个T细胞都有随机分配的不同抗原受体，一种为对抗未知抗原做准备、类似彩票的防御机制。
仅由外来非自体抗原触发的T细胞是很好的防御手段，而那些碰巧被随机分配的、有由自体细胞激活受体的T细胞，即碰巧拥有自体抗原彩票的T细胞，是危险的。如果它们进入血液，就会攻击自体细胞，导致狼疮和多发性硬化症等自身免疫疾病。因此，在免疫系统的清洁管理下，这些T细胞会被指示进行自我毁灭。
科学家将T细胞的自毁信号称为“程序性死亡”，简称PD。PD内嵌于每个T细胞中，以防万一。该受体被配体——与之匹配、结合并可将其激活的钥匙——激活。但到目前为止，还没有人真正找到程序性死亡受体或配体。
20世纪90年代初，日本京都大学的免疫学家本庶佑和他的同事试图寻找表达PD的基因，作为识别PD受体的一种方式。本庶佑用排除法设计试验，他认为剩下的就是正在寻找的基因。本庶佑将其称为“程序性死亡-1”，简称PD-1。
他错了，他识别出的东西并不是他所认为的东西——不是自毁信号（但保留这个名称）。其实，他们并不知道该基因对应的是什么受体，也不知道其作用是什么，但缺乏该基因的小鼠逐渐表现出狼疮样疾病的迹象。本庶佑相信他们发现了控制自身免疫性疾病的一个重要方面，并继续研究工作。
从这里开始，故事变得复杂，或至少引来一番争论。并非每项发现的背景或全部意义都能立刻被理解——事实上，大部分发现都无法做到这一点。有时研究人员发现的拼图碎片之所以被认为缺失，是因为另一名研究人员发现了相应的碎片却不知道，这种情况也经常发生。此外，并不是所有的免疫发现都是被放在免疫系统与癌症的复杂关系背景下来看待的。因此，想要从绝对意义上为集体灵光一现的时刻分配荣誉，并不是特别有用。重要的是，多位来自世界各地的研究人员正在使用新的基因测序和成像技术，研究基因和细胞受体、免疫系统和癌症的问题。其中有几位研究人员，独立或共同找到了PD-1拼图的碎片。本庶佑的发现毋庸置疑。他最终也因该发现而成为2018年诺贝尔医学奖的共同获得者。与此同时，本庶佑并非唯一在T细胞上寻找PD-1受体另一面的人。还有戴眼镜的哈佛夫妇戈登·弗里曼博士和阿琳·夏普博士，以及在北京学习、在德雷塞尔大学获得免疫学博士学位的陈列平博士，他在梅奥医学中心有实验室。他们每个人都解出了免疫难题的一部分，为最终了解PD-1是什么以及它到底有什么作用做出了贡献。
陈列平观察过癌症疫苗的尝试研制过程。在美国国家癌症研究所史蒂文·罗森伯格博士的团队和其他人通过强化T细胞以增强其对癌症的免疫反应中，他看到了成功的曙光，但也看到了其局限性。此类方法无疑制造了强大的T细胞，在数量和质量上都有所提高。癌症疫苗在体内产生了额外的T细胞，同时用菲尔·格林伯格和史蒂文·罗森伯格的实验室采用的细胞方法，从癌症患者的血液中确定了能正确识别癌症抗原的T细胞，并将其培育成一支为数900亿的大军，再将这支大军重新注入血液。如果此类方法能强化T细胞，那么为什么不能有效地攻击并消灭肿瘤呢？这是令所有癌症免疫专家困惑的悖论。
“我既然已经投入了癌症研究事业，就必须保持积极的态度，”陈列平解释道，“其他人会想：‘哦，癌症免疫学毫无意义，T细胞没用！赶紧离开这个领域吧！’但留下来的人相信其中必有玄机。它在血液中起作用，在体内却不行，为什么？肯定是肿瘤微环境中的某种东西——肿瘤内部的某种东西——在对抗T细胞的进攻。”
1997年，陈列平开始研究肿瘤微环境，并于1999年宣布发现了一种分子。该分子在某些体细胞中表达，但在某些肿瘤中表达程度尤其高，或许与下调（关闭）免疫反应有关。陈列平给它取名为B7-H1。2000年，弗里曼（部分以本庶佑的研究为基础）发表报告，确定了在某些肿瘤上高度表达的同一分子。它就是PD-1秘密握手的另一面，PD-1受体的配体，阴阳两面的阴面。两者的研究共同表明，陈列平的B7-H1也是抢手的程序性死亡的第一配体。弗里曼和夏普已绘制出其生物学机制的两面。他们将这种分子称为PD-L1。（这些分子仍然与程序性死亡无关，但名称一直沿用至今。）
最终，受体—配体秘密握手的两面得以确认。当配体嵌入T细胞上的受体时，T细胞就会停止攻击。
也许这些研究人员中的任何一位都能独立解决所有谜团，也许他们的确做到了。后来大多科学奖项都将他们视为共同发现者，虽然本庶佑是唯一获得诺贝尔奖的人。无论如何，重要的是在他们的努力下，一个特别有趣且非常重要的分子配对得以确认。PD-1/PD-L1的相互作用似乎是T细胞的停止信号，像是给T细胞的近距离、定制化秘密握手，告诉它不要发起攻击。
当T细胞攻击的看似“外来”的细胞其实是发育中的胚胎细胞时，就证明互动有效。但研究表明PD-L1在癌细胞上普遍表达，原因也类似，是为了关闭（或下调）免疫反应。
尽管尚未在人类身上得到证实，但研究人员相信PD-1和PD-L1的相互作用能使T细胞停止攻击。这是身体细胞之间的秘密握手机制被癌细胞——尤其是强突变的细胞——利用，以逃避T细胞的识别和攻击。PD-L1使癌细胞看起来像正常的体细胞。即使对已聚集在肿瘤上即将被消灭的活化T细胞，PD-1/PD-L1秘密握手也能让T细胞停止攻击。现在的竞争焦点变为开发抗体，阻断秘密握手，并将其作为潜在的癌症免疫疗法进行测试。
哈佛的夏普和弗里曼率先发表了他们的PD-1通路专利，但他们允许知识产权非独家分发，所以世界各地的任何实验室都可以制造阻断抗体。在CTLA-4检查点抑制剂伊匹单抗获得成功的激励下，阻断秘密握手PD-1（T细胞）侧的药物获得快速通道，7家制药公司获得生产该抗体的许可。2006年，人源抗PD-1抗体终于得以大量生产，数量足以用于癌症药物的临床试验。阻断秘密握手PD-L1（癌细胞）侧抗体的开发和测试紧随其后。
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2010年12月10日，基因泰克的员工仍在为公司是否加入这场免疫治疗竞赛并研发阻断PD-L1的抗体而争论不休。该项目像一场豪赌，因为此时还没有任何检查点抑制剂获批。一种抗CTLA-4药物9年前就启动了测试，如今还在长期的临床试验重启中烧钱。另一种药物在第二期临床测试中被抛弃，已成为路边残骸，警示后来者。对临床试验方面的丹尼尔·陈，分子开发方面的梅尔曼，以及基因泰克会议室中其他癌症免疫学的“地下支持者”来说，这是“机不可失，时不再来”的时刻。“我们至少能说明这是全新的研究，至少要尝试一下，”陈说，“就算没有听众，我们也认为有必要提出与其他方法不同的论点，为患者提供不一样的价值主张，这至关重要。”
梅尔曼用科学论证和新数据与董事会进行了讨论。他相信，即使是“糟糕的小鼠模型”也证明了癌症与免疫系统之间的相互作用机制。“这意味着，无论论据如何，PD-1/PD-L1相关的数据已足够强大，可以采取行动。”陈补充了他在诊所和在患者身上观察到的情况，比如布拉德的案例。如果其展现出的优势可以不再以周或月来衡量，那么这种疗法就与其他疗法存在本质上的区别。即使它并不适用于所有人，但他诊所中的癌症患者也希望至少能有机会尝试这种持久的、变革性的反应。
陈还记得这场辩论持续了好几个小时，直到最后，谢勒说：“够了，这太荒谬了——我们向前推进吧。”陈说，谢勒开始转向，会议室的人和整个公司也都跟着转向。梅尔曼惊讶极了。给新PD-L1团队的任务是在短短6个月内必须有进展，如果行不通，公司就以最小的代价废弃它。
时间非常紧迫，这几乎是不可能完成的任务。但基因泰克实验室运气还不错。几年前，这里的研究人员也发现了PD-L1配体，并为一种靶向它的抗体申请了专利。当时，这个配体还只是肿瘤细胞上另一个需要编号和编目的普通蛋白质，对于专门从事癌症治疗药物生产的制药公司来说，这是一个潜在的靶心，能够延长患者数月的生命。现在，它将为新药物进入临床试验提供支持。
抗CTLA-4药物仍在进行盲法临床试验，因此还没有结果。但很明显，CTLA-4是阻止了免疫学家所说的T细胞启动和激活阶段的检查点。PD-L1参与的T细胞抑制类型似乎有所不同，它不在激活阶段。PD-1/PD-L1似乎是在T细胞被激活很久之后才终止其攻击。或许，这解释了癌症免疫学家在显微镜下观察到的现象。他们看到T细胞响应了战斗口号，被肿瘤细胞抗原激活，克隆成数十亿量级的T细胞大军，并在抗原呈递肿瘤的边缘集结。它们收到了“触发，开杀”的信号，已经做好了进攻的准备。后来却不知为何，什么都没有发生。T细胞终止了行动，没有对肿瘤发起进攻。
PD-1/PD-L1在T细胞和肿瘤交战的火线上近距离、定向匹配的秘密握手是否解释了已激活的人体T细胞无法杀灭癌细胞的奇怪失败？这种检查点抑制剂肯定符合陈对诊室病例的假设，全球还有很多其他癌症免疫学家也这么认为。PD-1/PD-L1符合观察结果。它看起来就是免疫拼图缺失的那部分，但还有待测试。
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对陈和梅尔曼来说，这是特别激动人心的时刻。他们作为癌症免疫学家，真正开发出了一种自己认为有效的癌症免疫治疗药物。他们知道自己非常幸运，获得了许可、资金、顶尖的研究团队，以及基因泰克已上架的潜在PD-L1阻断抗体。他们的任务是把它变成真正的药物，为患者所用。这并不容易，但这一次，有希望成功。
他们从小鼠模型开始，PD-L1阻断抗体对小鼠有效。它似乎通过阻断肿瘤侧的PD-1/PD-L1握手，重新打开了肿瘤免疫反应原本已被阻滞的道路。小鼠体内的癌症再次被治愈了。下一步是制造针对PD-L1的人类抗体，看看它们在人体内阻止肿瘤侧握手的效果如何。陈负责临床试验。
6周后，也就是2012年2月，他的团队从一期临床试验中获得了第一批扫描结果。首位应答者是患者101006JDS ：杰夫·施瓦茨。那是个激动人心的时刻，但只有一名肾癌患者。陈在临床试验的上司是斯图尔特·卢兹克。他对陈说，如果陈能证明这种免疫疗法对肺癌（全球最主要的致死癌症，也是卢兹克的主要研究领域）有效，他才会信任这种方法。陈也有肺癌患者的扫描结果，但没有充分应答，不过在用药后确实有些变化。陈观察到患者的肿瘤，之前是圆形肿块，现在呈带刺状，像肿瘤沿着这些尖刺向后收缩，而不是继续向周围蔓延。“每种肿瘤都有独特个性，”他解释说，“属于它的独一无二的特征，当它开始消退并死亡时，在扫描上也呈现独特的外观。”陈还记得他把扫描结果拿到卢兹克办公室的情景。“他看着片子说：‘这不是正常生长中的肿瘤。疗法真的有效。’”
“这让他的看法180度大转弯。别忘了，他可是癌症生物学家。”陈说。虽然他的上司已经同意了公司决定的方向，但在看到这张片子之前，陈觉得他并不完全信服，他了解免疫疗法的历史。最终，这可能成为那种无法成功转化为治疗人类癌症的药物的故事之一，也可能是一次昂贵且颇具羞辱性的测试。“但就在那个时刻，他的观点从非常抵触，变为对这个新方向的认同”。
在公开之前，陈无法获得抗PD-1药物试验的所有数据。试验在进展，但由另一家制药公司进行。但对于抗PD-L1，他处于数据网的中心，与所有临床研究人员保持联系。“我们很快就看到应答，”他说，“而且这些应答与我们平时看到的都不一样。它们可能是突然发生的，是变革性的，似乎很持久，而且发生在我们通常不认为对免疫治疗会有应答的患者类型中，例如肺癌。其中一些患者的报告甚至显示肿瘤在几天或一周内就缩小了！”
更重要的是，PD检查点比CTLA-4更具针对性。通过阻断CTLA-4来释放T细胞的刹车，会导致体内充满了没有刹车的T细胞，来自免疫大军的剧毒就会被突然释放。后来的研究还发现，阻断CTLA-4会导致全身免疫调节细胞数量减少，导致更广泛的免疫反应和更严重的毒副作用。但是PD检查点只在杀灭肿瘤的那一刻被激活。阻断该检查点的毒副作用更少，对有些应答病患来说，成效显著。
2012年1月，陈正在从事这项研究，布拉德来陈的办公室找他共进午餐。这次见面主要是叙旧，也是布拉德的一次非正式医疗咨询。“像我这样的患者需要更多你这样的医生和科学家努力找寻治愈癌症的方法。”他告诉陈。布拉德对陈正在研究的PD-L1项目特别有激情。他还算健康，但也很现实。
4个月后，布拉德就得知自己已经到了第4期。肿瘤已经扩散到肝脏，他向陈求助，希望有新的选择。他想，或许该用“万福马利亚”一般的IL-2？或者尝试让陈兴奋不已的新实验药物，“我记得你叫它PD-L1？”
陈谨慎地跟布拉德分析现有的选择。目前IL-2并不是“万福马利亚”般的选择。总体上，没有证据显示它对肝转移有效，但还是有一定概率，因为布拉德是强应答者，或许对他有效。同时，如果布拉德感兴趣，有几项PD-1和PD-L1的试验正在开放。“你看看符不符合候选人标准，不过试验有很多——包括杰弗里·韦伯在坦帕的试验。”陈告诉他。布拉德希望地址更近一点。陈说，韦伯的PD-1试验值得坐飞机去。“如果符合标准，”陈说，“是我的话，我肯定会去。”
布拉德找到了一项PD-1研究，然后就消失了。当陈再次收到他的消息时，布拉德似乎很沮丧。什么治疗都没有效果。后来，他尝试了IL-2，但也没有任何改善。他已经度过了漫长的12年。
放疗、化疗、疫苗、两种不同的细胞因子和最新的检查点抑制剂——到2013年，布拉德几乎经历了癌症治疗的整个现代史。他战胜了重重困难，却没能战胜癌症。
现在的布拉德已经很疲倦了，他努力过了，他和艾米丽都是。陈问布拉德是否想听听他的意见，说自己一直惦念着他。布拉德不喜欢那种语气。他说他的确需要帮助，但是难道陈不记得他们上次已经讨论过他的治疗选择了吗？他们一边吃午餐，陈一边详细解释了他正在测试的新实验药物的优点。但现在布拉德没有资格参加陈的PD-L1研究，因为他之前接受过免疫治疗。如果陈能利用他的影响力让他得到这种药物，或者现在能给他新的提议，他会很感激。否则，再交流又有什么意义？
陈和布拉德的关系早就跨越了医患的界限，成了朋友。现在，布拉德把陈没能治愈他的癌症变成了针对他个人的情绪。医患关系是一段高强度的旅程，通常长达数年。有时这可能会成为一种负担。
几个月后，布拉德再次写信给陈，告诉他自己决定加入休斯敦MD安德森癌症中心一项关于肿瘤浸润淋巴细胞的研究。这不是陈推荐的，但布拉德认为这是他最好的选择。“感谢您的付出。”他写道。这是丹尼尔·陈最后一次收到朋友的消息。
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艾米丽无法代表布拉德，甚至布拉德也无法清楚地了解自己。但艾米丽对他们尝试过的疗法并不后悔。她也对最终没能治愈丈夫的免疫疗法没有丝毫怨恨。遗憾和怨恨并不能正确地描述整个过程。那时的感觉就像是一个人的疾病在和全球癌症研究的步伐之间进行一场赛跑。
“我们一直认为，只有医生告诉我们别无选择时，才能感到沮丧。”艾米丽说。最后，他们确实没有选择了，但是布拉德和艾米丽都觉得这是一场精彩的比赛。这是一个故事，一个她想在这里分享和书写的故事，一部分是为了留作纪念，一部分是为了感谢丹尼尔的友谊。但最重要的是为了给他人留下一些经验——尤其是那些前途未卜的患者。
结果会有所不同吗？现在会吗？也许一种不同的疫苗使用更长时间或重新接种，会对他有帮助，也许结合检查点抑制剂可以治愈他。有一百万种可能，却没有那么多时间。
2014年似乎过去没多久，但对免疫疗法而言却像一生那么长，对布拉德也是。肿瘤学家现在会告诉他们的患者，当前的目标不一定是战胜癌症，而是努力活下去，坚持到下一次进步的到来。下一次进步就在不远处。但最终，科学并没有赶上布拉德癌症的步伐。癌症免疫疗法的突破只是概念上的证明，而布拉德需要的是药物。这是对过度宣传的警告。突破是一扇门，它刚刚被打开。一切都只是开始，而非解药。
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过分关注未成功患者的肿瘤学家都无法在这个领域坚持很长时间。在陈刚开始临床实践时，黑色素瘤尤其如此，生存率甚至只有个位数。但新的突破改变了这些和其他许多患者的结局，改变了他们的选择。
患者101006JDS杰夫·施瓦茨是陈的第一个完全应答者，也是他第一次通过看扫描结果意识到肿瘤已经消失的患者。陈的研究领域是一个建立在故事之上的科学领域。大多数经历都是苦乐参半，像布拉德一样。但杰夫·施瓦茨不同，他是陈亲眼所见的第一位用自体免疫系统战胜癌症的患者。这仿佛是他的“科利时刻”，和史蒂文·罗森伯格1968年在退伍军人医院手术室里看到的、杰德·沃尔柯克十几岁时在斯隆-凯特琳癌症中心见证到的一样。
“我永远不会忘记杰夫，”陈说，“我差点把他拒之门外，他的病情实在太重了。一个月后，我收到了他主治医生的电子邮件。我在读的时候，不禁哭了起来。他在最初接受试验之前几乎下不了床。但在短短4周后，他就能每周去三次健身房了。而且这种药物让他重获新生。”
最后，从情感上讲，这也是把时间同时分给诊所和实验室的优势所在。
“在职业生涯中，或者说在一生中，这种事都不是常见的，”陈说，“亲眼见证并置身其中，那种兴奋和成就感无法用言语形容。这就是我们一直认为可能存在、却没人相信真的存在的东西。事实上，效果还超出了我们的预期。我们一直对成功有期待，但它的起效速度比想象中还要快。我们以为想要获得预期反应需要混合多种药物，因为生物学就是这么复杂。这也是临床经验告诉我们的——当你见到了一些出乎意料的效果，就要回过头去学习经验教训。”
“我们正在抗癌大战的突破点上，”陈说，“这是我们这代人的‘登月计划’，但一切都只是开始。想想青霉素发现后，抗生素经历了怎样漫长的旅程，那是几十年的光景。我们才刚发现检查点抑制剂——PD-1直到2014年才首次获批。所以这是突破，我们刚刚发现属于我们的青霉素。但这只是开端。”