如果改变看事物的角度，那么所看的事物也会改变。
——马克斯·普朗克
新的发现是CTLA-4是T细胞的检查点，是阻止免疫反应的刹车。阻断检查点就能阻止刹车。艾利森发现，这样做似乎改变了T细胞应对肿瘤的方式，至少在小鼠身上是这样。
更重要的启示是，T细胞上的检查点或许是之前免疫系统一直遗失的一块重要拼图，而完整且成功的免疫系统能对癌症及其他疾病产生免疫反应。免疫反应中有很多重要演员，但在消灭肿瘤方面，T细胞是名副其实的动作明星。大部分癌症免疫疗法都是试图让这位明星大显身手，但大部分都以失败告终。罗森伯格、格林伯格和其他研究人员都希望能增强T细胞的能量，原始数量再加上IL-2的助力就能实现。癌症疫苗则是给T细胞提供它们本应识别并杀灭的癌细胞身上的独特蛋白质。这些方法都基于一个科学前提，即T细胞可以将肿瘤识别为异己细胞，识别后就立即采取行动，复制自己然后攻击癌细胞。这似乎并不会规律性地发生在抗癌作战中，IL-2、疫苗和其他尝试的表现也并不稳定。多年来困扰人们的问题都是，为什么会这样呢？
“我找到了，”艾利森后来说道，既是找到了这个问题的答案，也是找到了阻止T细胞激活与攻击的检查点之一，“但我还没有证据。”
证据还在其他科学家的实验室里缓慢成型，他们深陷免疫系统和癌症交错的战壕中。实验跟艾利森个人没有丝毫关系，也跟CTLA-4完全无关，却将艾利森在伯克利对检查点分子的研究放入了已延续数亿年的生物学叙事中。他们把一个发现，即“是什么”，变成“为什么”和“然后呢”。艾利森找到了一块独一无二的拼图，同时其他科学家发现了一整幅进化图，而这幅图正好缺了艾利森那块。
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随便跟过去50年做癌症免疫学研究的人聊天，你一定会反复听到一些名字，但很少有人比罗伊德·欧德博士更虔诚。在癌症免疫学最黑暗的岁月里，欧德可以说是它的代言人。他就职于纽约的斯隆-凯特琳癌症中心，是训练有素的免疫学专家，也是广受尊敬的学者和研究员。他投身声誉良好的科学研究，也不忘科学界的“红发继子”。欧德并没有继承科利的研究，但在科利女儿海伦创办的癌症研究所的部分支持下，他尊重并改进了科利尚未清晰表达的假设。他一直是一流的癌症免疫学领军人物，直至2011年去世。50年间，他逐步将新人才引入该领域，对于武装免疫系统以对抗癌症的各种策略，他改进了其测试手段，使其更标准化和科学合理。
其中许多方法都涉及他创造的名为“Meth A”的肿瘤毒株。这是他用于试验的模型肿瘤，可以对抗各种可能与免疫反应相关的蛋白质。
其中一种蛋白质是化学信使，他认为这种化学信使是杀死肿瘤的潜在重要因素，因此称之为肿瘤坏死因子(TNF)。现在我们知道TNF是一种细胞因子，是数十种强大的化学警报之一，可以启动对疾病的免疫反应的特定步骤。TNF是T细胞发送给目标细胞的死亡指令之一。指令就是让那个细胞利落地杀掉自己。
我们体内陈旧或受损的细胞不断脱落，新细胞取而代之。这种细胞自我毁灭（古希腊语apoptosis，意思是“脱落”）的自然过程是细胞固有的特质，像是细胞的春季大扫除。在一年的时间里，我们每个人都会脱落大量自毁细胞，其重量大约等于我们的体重。身体利用这一自然过程来清除受损、感染或突变的细胞。甚至在我们出生之前，细胞凋亡就在子宫内婴儿发育的早期阶段起着至关重要的作用。一些导致癌症的突变会使细胞的自毁能力失效，因此突变体停止自毁，也不会被健康细胞取代，而是不受控制地继续分裂和繁殖。对细胞凋亡的抵抗是所谓癌症的关键特征之一。欧德的实验旨在更好地理解这个过程，试图让这个“短路”短路。
TNF似乎参与了细胞凋亡过程。欧德发现在小鼠模型中，增加TNF能够诱导免疫系统破坏Meth A肿瘤细胞。可以想象成癌症研究版本的“瓮中捉鳖”。
但要真正了解TNF在免疫反应中的作用，还需要从系统中移除细胞因子——移除或阻断链条中的这个环节，看看会发生什么，或者不发生什么。
同时，远在半个国家之外的罗伯特·施赖伯博士正在进行这样的测试。作为纽约州罗彻斯特市圣路易斯华盛顿大学医学院的本土免疫学研究负责人，施赖伯并没有试图让免疫系统做任何具体的事情，当然也没有尝试让它对癌症有任何帮助。和他的前同事吉姆·艾利森（两人在斯克里普斯读博士后期间曾有交集）一样，他只是想尽可能多地了解免疫系统，一个问题一个问题地、一步一步地推动科学向前发展。这是一个复杂且相对未开发的领域，其中的问题足以让研究人员奋斗一生。
当时，罗伯特·施赖伯的实验室有15名研究员致力于免疫系统的信使化学物质（细胞因子）的研究。他们已经确定了几种，每种细胞因子似乎都参与了发信号、行动和反应的复杂程序。施赖伯的实验室开发了许多专有抗体，他们巧妙地在亚美尼亚仓鼠身上培育这些抗体。每种抗体都与特定的细胞因子相匹配。事实证明，它们特别擅长在不影响其他信号的情况下屏蔽另一个信号。每种抗体都能剔除更大的免疫连锁反应中的一个环节。施赖伯的实验室非常出色，在这一领域处领先地位，施赖伯也非常乐意继续下去。他说，这项研究“充满乐趣”。
1988年春天，一个不起眼的星期二，施赖伯接到了罗伊德·欧德的电话。这通电话彻底改变了他的工作和生活方向。
故事的开始很简单。欧德需要能阻断TNF的优良抗体，想管施赖伯借一些。“我说当然没问题。”施赖伯回忆道。事实上，如果欧德感兴趣，施赖伯会发给他一份完整的抗体列表，他们手上有很多。抗体是他实验室的专利，但这次是用于科学研究。借抗体就像借给邻居一杯糖一样。
施赖伯实验室将抗体移入试管中，用液氮包装好，次日送达欧德实验室。没过多久，欧德又打来了电话。他听起来很兴奋。“欧德说我们送的阻断TNF抗体效果很好。”施赖伯回忆道。它们瞄准TNF，关闭了细胞因子对免疫系统发出的战斗号令。虽然没有阻断小鼠的所有免疫反应，但反应水平显著降低。
欧德还测试了一些施赖伯发来的其他抗体，它们可以阻断其他免疫细胞因子信号。阻断细胞因子干扰素γ的那种抗体效果最好，阻断TNF免疫反应的效果甚至比直接阻断TNF的效果更好，这令人惊讶。阻断了干扰素γ就几乎完全关闭了针对欧德肿瘤细胞的免疫反应。
“于是欧德问我认为这是怎么发生的。”施赖伯回忆道。后来发生的一切告诉我们，这个问题打开了通向新世界的大门。
想知道答案，就需要更多实验，试管中的肿瘤细胞变成了移植到施赖伯实验室小鼠体内的肿瘤细胞，等反应过来的时候，施赖伯已经深深陷进了这个项目。在吸引聪明又年轻的生物学家加入癌症免疫治疗探索这件事上，罗伊德·欧德可是位老手。
施赖伯的实验室培养了欧德的Meth A肿瘤细胞并将其移植到两组小鼠中。这是欧德实验的变体，也是在研究关于干扰素γ的同一个问题，只是方式不同。这一次他们没有用抗体来阻断干扰素γ，而是用了突变小鼠，突变使小鼠的干扰素γ受体有缺陷。干扰素γ对正常（或“野生”）小鼠免疫系统起的作用在这些突变小鼠身上都没有实现。在突变小鼠体内，欧德移植的肿瘤生长旺盛，也就是说突变小鼠患上了癌症，而具备正常免疫系统的小鼠则没有。
施赖伯是纯粹的研究员，他的实验室对癌症免疫疗法或任何疗法都不感兴趣。“我告诉罗伊德，我不太了解癌症免疫学领域在发生些什么。”施赖伯说。欧德告诉他没关系，“所有关于癌症免疫学治疗的相关信息都是他通过电话教给我的”。
施赖伯用罗伊德·欧德的特殊肿瘤细胞株找到了一种方法，可以关闭针对它的免疫反应。方法就是在特殊培育的小鼠体内阻断细胞因子的“警报器”。当时，通过实验室的电话，欧德想知道施赖伯是怎么想的——这些突变小鼠是否或多或少会患上真正的癌症？不是因移植模型肿瘤而患癌，而是由自体细胞突变引发了真正的自体癌症。
不论是机缘巧合还是故意为之，欧德提出的问题正稳步地将他们推向欧德职业生涯所在的知识战场的边界。施赖伯对此一无所知，不知道围绕癌症免疫疗法正在展开的战争，更不知道他将把自己的著名实验室带入学术雷区。
但实际上，他早就在雷区之中了，尽管这不是他的本意，罗伯特·施赖伯的研究参与讨论了癌症免疫学的根本性问题：癌症和免疫系统是否存在某种相互关系？
1909年，德国医生兼科学家保罗·埃利希提出了这一观点。埃利希预测，免疫系统检测并保护我们免受大多突变体细胞的侵害，就像对身体其他异物一样。如果没有这种“免疫监视”，癌症发病率会高得多。50年后，对肿瘤生物学和器官移植排斥反应更详尽的认识为埃利希的理论带来了新生命，也使其受到很多人的拥护，包括诺贝尔奖得主澳大利亚病毒学家F.麦克法兰·伯内特、美国作家及医生刘易斯·托马斯、罗伊德·欧德，等等。但是这个理论遭到严酷事实的打击——癌症患者未表现出可以证实该理论的症状。
因此，虽然像欧德这样的癌症免疫学家继续坚持认为，癌症和免疫系统之间存在某种沟通方式，但大多数人认为这种沟通并不存在。证据显而易见，世界上几乎所有癌症专家和免疫学家的临床经验基本都可以作为佐证，斯隆-凯特琳癌症中心的裸鼠实验也是如此。
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裸鼠是一种实验室动物，培育时通过基因突变使其完全无毛。（小鼠出生时就是这样，像粉红色的光滑小拇指，而裸鼠一生都会保持这种状态。）这对科学家来说很方便，因为很容易与正常小鼠区分开来。除了没毛外，这些基因突变小鼠也天生没有胸腺，即T细胞发育所在的小型蝴蝶状器官。没有胸腺，就没有T细胞，即可假定其不会产生适应性免疫反应。
1974年，斯隆-凯特琳癌症中心的研究员奥斯阿斯·斯图特曼将高剂量的高致癌物质3-甲基胆蒽注入两组小鼠体内——一组为裸鼠，另一组为野生鼠（有正常免疫系统的小鼠）。如果T细胞确实有“监视”作用并对突变细胞（因抗原独特而被识别）采取措施，那么没有免疫系统的小鼠患癌速度应该比野生小鼠更快，数量更多，病情也更严重。但是斯图特曼却发现两组小鼠的肿瘤都迅速发展，并以相同的速度和数量生长。两组实验对照组之间没有区别，实验表明癌症免疫监视根本不存在，进而试图释放免疫系统来防御癌症的策略也就毫无意义。
斯图特曼的论文像炸弹一样刊登在了极具权威的同行评议科学期刊《自然》上。这意味着虽然小众却持续了很久的癌症免疫治疗领域走进了死胡同。对欧德和其他真正的信徒而言，斯图特曼的研究结果肯定有问题，实验结果基于错误的实验前提——研究人员称这种现象为“进去的是垃圾，出来的也是垃圾”。但当时没人能确定这个错误的前提到底是什么。就整个科学界对癌症免疫疗法的看法和研究资金而言，斯图特曼的论文——如《英国癌症杂志》所说——是“毁灭性的”。
施赖伯并没有将目标定在实验对裸鼠的错误认知上，也没有关注斯图特曼实验中的其他隐藏缺陷。他甚至对这一切一无所知。他进行的所有试验，只是为了回答欧德以极为迷人的方式提出的那个相当有趣的问题。
测试从两组正常野生小鼠开始。其中半数注射了施赖伯的抗体，阻断有“寻找且破坏”并向适应性免疫反应发信号功能的细胞因子。剩余小鼠未注射抗体，且免疫系统完好无损。然后，再给这两组小鼠注射刺激细胞突变并生成肿瘤的药物。
“免疫被抑制的小鼠比正常小鼠更快地长出更多肿瘤，”施赖伯说道，“这就有意思了。”实验结果很好，应该分享出来。当时，他真的认为一切就是这么简单。
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每周，大学实验室负责人都要开会分享各自的实验和调研进展。施赖伯很兴奋，他有新鲜有趣的成果要分享，也预料到大家肯定有很多问题。但他没想到换来的是无端的反驳。“肿瘤细胞没有危险信号。”一位负责人说。“癌细胞与正常细胞太接近了，无法被识别为异己细胞，”另一位说，“所以根本不会被免疫系统发现。”
施赖伯简直不敢相信自己的耳朵——他有数据可以证明。数据就是数据，是科学的基础。但他的同事们却完全忽略了这些数据，甚至对数据所代表的意义感到意外和愤慨。简而言之，施赖伯觉得他们的反应像是在谈论宗教，而不是实验科学。最让人不能接受的是，他其实认识这些人。他们都是优秀的科学家，他的同行和同事，其中很多还是他的朋友。如果他身边的学术圈都是这样的反应，施赖伯很难想象外界的反应会怎样。“那是我第一次对这个领域有了直观感受，”施赖伯说，“我发现，谈到癌症时，我们正在进入……嗯……一个不同的领域。”
科学家也是人，他们有信仰并投身科学。这有时会导致无目的、无意识的偏见，可以说是一种意识盲区。换句话说，信仰会让科学家变得不科学。施赖伯向领先的学术研究期刊发送了论文，详细介绍了他的发现。他有确凿的数据表明，在小鼠体内阻断这种细胞因子会使它们更容易患癌症。“他们的反馈让我惊讶至极，”施赖伯说，“他们回复说：‘哦，你是想说有癌症免疫监视吧。你不知道癌症免疫监视不存在吗？’”
事实上，施赖伯根本没有试图“说什么”，他只是单纯展示了数据，做科学研究。“这种事一次又一次地发生，”施赖伯说，“我不停强调：‘看看数据，数据非常干净！’”
罗伯特·施赖伯是个格外温和的人，甚至可以说是个温柔的人。但对于这件事，他轻声承认，“让我非常抓狂”。
“我们通过实验得到了漂亮的数据，其他人却无视科学，‘我不相信免疫系统可以看到肿瘤’。”施赖伯认为，癌症生物学界已经非常确定研究免疫学就是纯粹在浪费时间，所以根本没人仔细研究肿瘤的生物学特性。施赖伯和欧德有了新发现，但没人愿意接受，因为这些发现跟他们的偏见相冲突。
最后，他们意识到唯一的出路就是用海啸般的事实来压倒无知：更多实验、更多小鼠、更多数据——庞大、美丽、干净的数据，“让最挑剔的审稿人也不得不接受这些论文”。
这又花了3年时间，他们得到了庞大而漂亮的数据。即便如此，也还是没用。大型科学期刊（施赖伯太有礼貌而不愿点名）仍然对他们的发现碰也不碰。
这一次他对激烈的学术碰撞已经不再意外，但在想起科学会议上的一些白热化交锋时，他仍然有些窘迫。“那时已经到了人们开始期待冲突的地步。”他笑着说。他的杰作被当成了娱乐节目，但至少没被完全忽视。“其实，我觉得这样能让研究结果受到更多关注”。
但是，施赖伯和欧德没有为了“赢得”辩论而不断重复一样的实验，而是选择继续前进。在他们为期3年的海啸式实验中，出现了有关癌症和免疫系统的其他有趣结果。
免疫受阻的小鼠很快长出了很多肿瘤，但肿瘤细胞很脆弱、很简单。当这些肿瘤被移植到免疫正常的小鼠体内时，它们的免疫系统迅速识别并杀死了这些肿瘤。
正常小鼠体内生长的“正常”肿瘤被移植到没有免疫系统的小鼠体内时，情况正好相反，肿瘤像杂草一样迅速蔓延并导致小鼠快速死亡。
“而这，”施赖伯说，“就是灯泡被点亮的时刻。”
T细胞的免疫监视在大多数突变细胞变成癌症之前就发现并消灭了这些细胞。由于这种严密的监视，剩下来的细胞都是有利突变的癌细胞，能够帮助其生存和繁殖。比较来自两组小鼠的肿瘤，施赖伯发现没有免疫系统的小鼠身上的肿瘤简单、显而易见，且毫无防御能力。它们就像生活在没有天敌的世界里的角马，虽然柔弱，却因为没有捕食者而自由繁殖并壮大成群。但在免疫系统完整的小鼠体内，施赖伯和欧德观察到的是一个更强大的群体：更强壮、更“健康”的癌症。似乎进化压力扮演起了编辑的角色，只在最明显或无防御能力的癌细胞处标记了红线，确保只有优雅、强大且狡猾的杀手序列才能继续生存。
以前，关于免疫监视的争论只是个是非题——存在或不存在。但这些实验表明，免疫系统与癌症之间存在更为复杂的关系——它们相互影响、相互改变。两位科学家记录下数据并将这种现象命名为“免疫编辑”，再次将数据发送给各种期刊。终于，数据的海啸再也无法被忽视。论文找到了包容度更高的读者，其中也包括著名科学期刊《自然》的编辑们。
那时他们有了癌症运作方式的潜在新模型。“我们确定了这个过程的第一部分和最后一部分。”施赖伯说。第一部分是免疫系统在癌症发展过程中杀死癌症——他们称之为“消除”。
第二部分涉及免疫系统没有杀死的突变细胞——它们仍留在体内并继续突变。这些逃脱免疫系统的细胞可能会变成我们熟知的癌症，它们的产物坚强、狡猾且致命，足以“逃离”免疫系统的监视。
同时，为了收集“海啸数据”，多年来施赖伯身边也留下了很多小鼠。“它们就在那里，啃食着我的研究经费。”他说。他想，应该“鼠尽其用”。
它们是免疫正常的小鼠，即使受致癌物的严重影响也没有一只罹患癌症。施赖伯想知道肿瘤是否被它们的免疫系统抑制住了，或处于某种休眠状态。要找到答案，只需阻断其免疫系统，就像对其他小鼠那样，再看看会发生什么。
“果然，许多我们以为无癌的小鼠都以极快的速度长出了肿瘤。”进一步检查后，发现是“明显的”肿瘤——没有任何躲避免疫系统攻击的技巧。大多数有强烈突变，表达一种蛋白质（抗原），正常免疫系统很容易将其识别为外来物并杀灭。这些肿瘤细胞其实一直都在小鼠体内，处于休眠状态且不可见，被免疫系统抑制但并未被完全杀灭。然而，它们也通过某种方式“抑制”着免疫系统，因此得以在小鼠体内继续生存。它们是如何做到的？又到底是如何存活下来的？
施赖伯知道吉姆·艾利森的实验室已经找到了答案之一——检查点。当免疫系统被激活并与肿瘤对抗时，它清除了肿瘤群体中最弱的细胞，即T细胞识别到的有最明显外来抗原的细胞。但是，当免疫系统忙于杀死较弱的突变细胞时，一些幸存的突变细胞可以改变自身基因并在细胞表面表达某种关闭T细胞攻击的东西。这些肿瘤细胞表达出的“终止”信号激活了T细胞上的检查点，如CTLA4。肿瘤细胞就此完成进化且学会了拉动杀戮机器的手刹并生存下去。欧德和施赖伯的实验解释了艾利森抗体阻断检查点背后的故事。癌症既难以捉摸又影响广泛，复发规律也令人迷惑不解。检查点能解释这些观察，而他们的实验则让这种解释自圆其说。
这意味着某些癌症可能会与免疫系统保持某种“平衡”长达数年，甚至终生。免疫系统会识别并攻击一些癌症突变，但这只会削弱其最弱成员的数量，并为其他癌细胞提供关闭攻击、进一步变异和重组的机会。最终，如果有时间或机会，那些幸存的细胞就能找到摆脱平衡的方法。癌症和T细胞相互影响，在精心编排的免疫舞蹈中做出反应和改变。
这也与肿瘤学家临床观察到的一些情况相符，例如癌症患者在16年毫无疾病迹象后突然复发，也有由于年龄、慢性炎症或免疫受损疾病而导致免疫力下降的病患因此罹患癌症。或许这还能解释为什么复发的癌症通常不再对以前成功的治疗方式有反应。
7年后，更加详细的“三个E”理论——消除(elimination)、平衡(equili brium)、逃逸(escape)——重新定义了某些癌症与免疫系统之间的关系。免疫编辑描述了免疫系统保护宿主、抵御癌症的方式，甚至像“塑造”了某些肿瘤的遗传信息。有些肿瘤之所以能逃脱是因为它们成功进化出了逃避或关闭免疫系统的技巧——其中一种就是利用内置于T细胞的安全检查点。艾利森找到了一个检查点，其他关键检查点也将很快被发现。研究表明，阻断这些检查点或许能阻碍癌症细胞已形成的重要生存机制，并刺激免疫系统发挥作用。这就是艾利森在临床试验中所测试的基础。当施赖伯和欧德在2004年发表“三个E”论文时，该理论显然与艾利森1996年的发现相吻合。他们殊途同归。2017年，艾利森和施赖伯因其出色的研究成果而共享著名的巴尔赛奖。
吉姆·艾利森带着些得克萨斯南部口音把这一切说得很清楚。“是我找到的，”他说，“但是是施赖伯证明的。”
施赖伯和欧德发表他们的论文时，许多研究人员也正在对癌症关闭免疫系统的技巧获得更多突破性的发现。免疫编辑作为一个重要概念继续存在，但对它的解读已经转为强调揭示免疫检查点的作用。目前的理解在2014年的《癌症免疫循环》一文中得到了最好的证明，即虽然大多数癌细胞会表达出T细胞可识别和攻击的抗原，但癌症已经进化出包括操纵T细胞检查点在内的众多技巧，以此来关闭免疫系统并生存下去。如果没有这些技巧，癌症就不会存在。这些技巧可以被认为是第四个E ：T细胞上的紧急(emergency)杀戮开关（像CTLA-4这样的检查点），癌细胞已经进化到可以利用这个开关的程度。该模型有助于解释为什么免疫系统和癌症免疫疗法以前未能杀死癌症。只要癌症可以利用检查点关闭T细胞，免疫防御就是徒劳。但现在它们的一些手段已经被发现而且可以被阻止。这为第五个也是最后一个E——癌症的终结(end)——带来无限希望和可能。
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到2001年，艾利森的药物，即专利名称为10D1的CTLA-4抗体，由梅德雷克斯公司作为实验药物MDX-010生产。它终于踏上了获批的漫漫长路。第一步是确保药物足够安全而进行的测试。猕猴对小剂量的药物耐受，无明显中毒反应，之后给人类患者注射相同剂量，一次注射3毫克MDX-010抗CTLA-4抗体，实验在加利福尼亚大学洛杉矶分校附近的私人癌症诊所执行。只有9名患者参与，他们是勇敢而绝望的4期转移性黑色素瘤志愿者，没有其他治疗选择，每个人都愿意为科学做出贡献，也都希望能活下去。即使在如此低的剂量下，仍有7名患者出现皮疹和其他与释放免疫反应一致的不良反应，但不算太严重，MDX-010还是顺利转移至美国国立卫生研究院，开始第一次真正的临床试验。
2003年年初，吉姆·艾利森只打包了一件冬季夹克就前往马里兰州的贝塞斯达，加入美国国立卫生研究院史蒂文·罗森伯格的团队，进行第一期临床试验，测试药物对人体的安全性。再一次，一小批绝望的黑色素瘤患者填补了21个名额，几乎所有人都已经尝试过早期的免疫疗法，包括IL-2或干扰素治疗，几乎半数尝试过化疗。每3周，在90分钟的时间里完成药物注射。MDX-010再次通过了安全检测，3名患者对药物有反应，其中两名完全有效，甚至有一名的肿瘤在研究期间戏剧性地消失了。
其他人的结果显示，在为期12周的疗程中，有些肿瘤缩小，有些继续生长，有些毫无反应。有几例出现毒性反应，基本上是自身免疫性的问题，但严重到要进入重症监护室治疗。临床医生设法控制住了细胞毒性反应，其结果足以使药物进入第二期临床试验。研究人员想要更多的患者、更大的剂量和更多的时间，来得出有统计学意义的阳性结果，且毒性反应的概率能足够低。有了足够好的第二期结果，他们甚至可以跳过最后的第三期测试，直接作为癌症药物获得批准。
作为一种新药，接下来的实验成功门槛将相对较低。抗CTLA-4抗体是被尝试作为特定黑色素瘤“最后一线”疗法的候选药物。最后一线是指其他治疗方式都失败之后，患者才转而尝试的药物。艾利森猜测，高度突变——因此具有高度抗原性——的肿瘤最有可能依赖CTLA-4之类的物质而在免疫系统中存活。黑色素瘤具有高突变特征和低晚期治愈率，可能是这种带来希望的新药的优质潜在目标。
黑色素瘤不是最常见的皮肤癌形式，却是最致命的，因其死亡的人数占所有皮肤癌死亡人数的四分之三。2000年，被诊断为4期皮肤癌的患者中有75%无法活过1年，而5期则有90%的病患死亡。这种全新免疫疗法将这种疾病作为首个治疗目标的原因之一是没有更好的选择。
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黑色素瘤是一种特别狡猾的侵袭性肿瘤，由高度突变的皮肤细胞引起，转移速度快并且不断变异。因此，转移性黑色素瘤患者通常会不停换药，以跟上癌细胞变异的速度。像斯隆-凯特琳癌症中心的杰德·沃尔柯克这样的黑色素瘤专家在临床中不得不一次又一次地面对这种令人沮丧而又徒劳的操作。“没什么能对抗转移性黑色素瘤。”沃尔柯克说。癌症是个几乎没有好消息的领域，而黑色素瘤尤其令人沮丧。沃尔柯克作为主要研究员正在主导一组患者进行艾利森药物的第二期临床试验，希望能看到更好的结果。
沃尔柯克有一张稚气的脸，温文尔雅，让人很难想象他在癌症免疫学领域的工作时间几乎比任何同侪都长。像丹尼尔·陈和其他有医学博士学位的免疫治疗专家一样（同时拥有实验室和临床癌症实践），沃尔柯克多年来受到过很多同侪化疗专家对他信念的反驳，但他仍然相信免疫疗法是可行的。那时，30岁的杰德·沃尔柯克还太年轻，不能被称为免疫学的真正信徒，但高中时期在纪念医院的暑期实习已经在他心里深深刻下了不亚于真正信徒的信念。他亲眼见证了患者在接受实验性癌症免疫疗法疫苗后的完全缓解，紧接着他又认识了传奇人物罗伊德·欧德，这几乎奠定了沃尔柯克职业道路的基调。他的职业生涯和美国国家癌症研究所实验室源源不断的论文让他更加坚信，在某些条件下，T细胞可以被激活，对抗人类肿瘤抗原，并攻击和杀死癌症。
沃尔柯克也一直关注着艾利森实验室的论文，他想知道这个得克萨斯人是否只是重新定义了“某些条件”。CTLA-4似乎是一个缺失环节——一直未被发现的刹车，但它始终存在。这可以很好地解释沃尔柯克进行疫苗研究时在实验室和诊所看到的现象。
沃尔柯克很早就积极参与了抗CTLA-4药物的试验。现在他既兴奋又紧张。他听到了一些颇有希望的反应，也听到了一期研究人员反馈的恐怖故事。“他们特别强调副作用。”沃尔柯克回忆道。他们像惊魂未定的幸存者一样不断重复相同的警告：真的，一定要认真对待副作用。这对所有人来说都是新领域，但现有信息表明，没有刹车的免疫系统可能非常可怕，甚至有可能致命。
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第一家获准将艾利森的发现转化成药物并在癌症患者身上测试的公司是奈克斯达制药公司。但这家公司没有完成这项任务的技术条件，在这项工作上浪费了多年时间。
这样的拖延让艾利森非常沮丧。艾伦·科曼是奈克斯达公司的明星博士之一，他也焦虑极了。于是他找到了自己在哈佛的同班同学——就职于新泽西州梅德雷克斯公司的尼尔斯·朗伯格。这家公司通过基因工程将小鼠变为“活体工厂”，生产人类能够耐受的抗体。朗伯格跟艾利森用一瓶威士忌的时间讨论了项目的各种细节。到1999年2月，他们就生产出了阻断CTLA-4的人类抗体。
一年后，抗体的安全性在17名病患身上得到验证，不仅通过了第一道门槛，更创造了一例完全应答。激动和兴奋开始超越对新药应有的谨慎小心，这也情有可原。于是，他们开始推进第二阶段的测试，并与百时美施贵宝建立了合作关系。百时美施贵宝资金实力雄厚，负担得起这场本质上是赌博的测试。更重要的是，即使失败，他们也有足够的资源挺过去。
在临床测试中，时间就是金钱。对潜在新药而言，不管是最终失败还是成功上市，任何药品公司都想速战速决。一般来说，药品需要三个阶段的临床测试才能获批。每个阶段都耗时数年，资金投入可达数百万美元。因此，合作的制药公司希望抗CTLA-4药物的测试能快速完成投入不菲的批准流程也合情合理。
传统上来讲，新抗癌药物获批的标准是需证明比之前的标准药物治疗效果更好，且需要根据事先商定的一套规则行事，规则包括设置研究的“终点”——本质作用类似于足球比赛中的门柱。于是，合作制药公司决定提出一个条件来改变研究终点，以此缩短时间。他们提出了明确的成功标准，使第三阶段的测试没必要进行。毕竟，他们并不想取代任何传统化疗药物，只想为大概率无药可救的癌症类型提供最后的希望。
于是，他们向美国食品药品监督管理局提案，将“优良应答率”的标准定为：10%癌症患者的肿瘤缩小30%及以上。如果能实现该目标，药物就可以获批且无须进行第三阶段的测试，直接上市。就算失败，也能节省时间。当时他们对自己设定的目标非常确信，没有意识到其实正在把自己逼近墙角。他们对免疫药物的工作原理还不甚了解——其实也没有人了解，因为有效的免疫药物尚不存在。他们没有给这种不确定性留下空间，而是让自己的突破性药物接受与传统化疗药物一样的评判。美国食品药品监督管理局同意了他们的提案，梅德雷克斯和百时美施贵宝欢欣鼓舞。但随后，研究以失败告终，而阿克塞尔·胡斯早就预见到了这个结局。
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阿克塞尔·胡斯是在德国接受培训的医学博士。胡斯举止严谨，说话有明显的日耳曼口音。他戴着眼镜，身材瘦削，留着金色平头，西装整洁。作为医学博士，他在纽约的斯隆-凯特琳癌症中心完成外科、分子病理学和肿瘤免疫学的专业培养后成为免疫学博士，之后又在哈佛大学商学院学习。胡斯是免疫治疗领域另一位有神奇先见之明的人物。这类人似乎总能完美定位自己，捕捉每一颗流星。癌症免疫学家是通过刻苦训练以求好运的一群人。
胡斯在领域内搜寻能改变一切的候选药物时，吉姆·艾利森和他的抗CTLA-4抗体出现在了他的雷达上。胡斯曾目睹梅德雷克斯公司将这种抗体开发成药物，开始人体试验，后来被百时美施贵宝收购。这正是他一直在等待的：有正确资源的公司掌握（或许）正确的药物，使其走向成功。胡斯申请并成为百时美施贵宝免疫肿瘤学项目的全球医学负责人——西装和白大褂之间的关键人物，负责潜在突破性药物的所有研究的人。他算好了最佳时机，却发现一个漏洞。
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自从美国食品药品监督管理局负责批准药物并确保消费者安全以来，癌症治疗就一直以肿瘤为目标。药物起作用，肿瘤就会缩小。不起作用，癌症就会继续“进展”。
医学研究的终点——以及描述终点的语言——都很重要。对抗癌新药的评估标准是它们是否比旧药抑制癌症进展的时间更长。这段宝贵的时间被称为“无进展生存期”，是评估所有新癌症疗法的标准。
生存固然重要，但“感觉好些了”也同样重要。不单是癌症患者，我们所有人都想两者兼得。疾病进展是造影扫描的客观测量结果，而“感觉”是主观的，比疾病进展更难标准化和量化。
癌症免疫疗法是全新的、未经证实的，并且在很大程度上未经测试。它不同于以前的所有癌症疗法。它作用于免疫系统，而不是直接作用于肿瘤，没有人知道那是什么样子。用无进展生存期来描述它意味着承认了一种假设，即新的、陌生的作用机制在某种程度上与旧的相差无几。最终，这种惯性思维被证明是一种无形的偏见，它没有给第一代癌症免疫治疗药物成功的机会。
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大多数研究人员以前从未见过有效的癌症免疫疗法。但临床研究人员发现免疫治疗与靶向治疗、手术、放疗或化疗并不相似，临床数据也不同。
在短期的研究中，患者的无进展生存期图像呈波浪形或锯齿形。肿瘤会膨胀，缩小，再膨胀。要么药物不起作用，要么作用与化疗不同。无论哪种方式，它看起来都像是字面上的失败。
但在诊所里，杰德·沃尔柯克看到了一些区别。虽然他的几个患者的扫描结果看起来更糟了，但他们却表示感觉好多了。有些人的肿瘤越来越大，有些人的肿瘤在一个地方消失了，但在别的地方又出现了新的。
癌症免疫疗法存在于两个生命系统的交汇处：肿瘤系统和免疫系统。科学家们早就知道，克罗恩病等自身免疫性疾病不会以线性方式发展。扫描和测试像是一场斗争的结果报告，斗争跌宕起伏，是两种生命力量之间的，也是自体与自体之间的。抗CTLA-4的结果有起有落。研究人员推断，也许他们看到的是免疫反应，而不是肿瘤反应。CTLA-4使免疫系统在对抗肿瘤时产生了与对抗其他感染时相同的反应，被发烧、肿胀和炎症的浪潮席卷。这是一次进攻，不时被“你确定吗？”的安全确认打断。
试验结果显示，只有5.8%的患者的癌症停止进展。这样的结果意味着这种疗法即使获批也几乎不值得考虑。“所以监管局说：‘走开，我们不想要。’”胡斯说。从数据角度来看，吉姆·艾利森的新药并没有在科利毒素的基础上进步多少。从很多方面看，甚至还要更糟。
大多数制药商将赌注分散在大量潜力药物上，希望至少有一种能行，好用它来还清别的药欠下的债。他们不需百发百中，只要对比错多就行。这种商业模式下，放弃抗CTLA-4是拓展业务的代价。
与此同时，制药巨头辉瑞正在测试自己的抗CTLA-4抗体。胡斯认为这两个版本在生物学机制上是相同的，唯一的区别是测试的剂量和数据的所有者。两项试验几乎同时开始，两者的第一次读数也基本相同。
辉瑞看到数据后取消了研究。胡斯则决心继续。百时美施贵宝投入大量资金。科学和逻辑就摆在那里。免疫疗法可以对抗癌症也被完美数据佐证。
“新事物诞生时，就必须打破旧习惯和旧思维，”胡斯说，“而对很多人来说，这很难。”
阿克塞尔·胡斯拿起电话打给了沃尔柯克，他是行业里最聪明的青年免疫肿瘤学家之一，而且全身心地投入在免疫疗法的研究中，他们都是。胡斯想让研究人员知道自己正在和委员会沟通。“我们不会因为第二期试验就放弃这个项目，”他承诺，“我们决不放弃。”
胡斯做好了战斗的准备，他想确认沃尔柯克和其他研究人员也准备好了与他并肩作战。
“那通电话对我们来说非常重要，”沃尔柯克说，“因为在临床上，我们看到了非常不寻常的事情。数据中隐藏着神奇的故事。”在沃尔柯克的实验室里，神奇故事的主人公一位是莎伦·贝尔文，另一位是荷马先生。
莎伦·贝尔文加入沃尔柯克的MDX-010试验时，并不是她第一次来斯隆-凯特琳癌症中心。她已经接受过多种癌症疗法，包括化疗和IL-2。有些治疗成功了一段时间，但都以失败告终。据沃尔柯克预估，24岁的她离死亡只有几周的时间。但是到第三次治疗时，她已经摆脱了轮椅，恢复到可以遛狗了。她看起来也明显好多了——逐渐从破败灰色外壳中走出来的年轻漂亮的金发女孩。这种药似乎对她有效，而且她并不是唯一一个。
荷马先生50岁，患有4期黑色素瘤，已经发展到肾脏、肝脏和淋巴结。从扫描结果来看，也非常不乐观。在使用抗CTLA-4抗体12周后，影像结果看起来更糟。血液检查显示他的淋巴细胞数猛增，这表明他的T细胞已经被释放并发现了癌症。在第12周结束时，他说感觉好多了。但重要的是，他肝脏上的转移灶数量增加，肾脏中的肿瘤负荷也明显增加。
数字是衡量标准。但故事却为突破提供了理由。
“这是个以奇闻轶事为基础的领域。”沃尔柯克说。过去，研究人员对轶事不屑一顾。“很多轶事也并不能等同于数据。”他们说。“但有时，轶事真的很重要。”沃尔柯克解释道。当观察中的生物学机制没有被完全理解时，轶事尤其重要。
伴随新癌症免疫治疗药物出现的是一种单克隆抗体，后来被称为易普利姆玛。在每位患者体内，它产生的方式都不尽相同，甚至不是每位患者都会产生。但它的确真实存在。有些患者肿瘤缩小，有些则继续生长，更多的是两种并存。沃尔柯克解释：“有些参加研究的患者本来都被送去了临终关怀医院。”后来，他们参与并完成了研究，感觉好多了，但影像扫描结果却更糟。最后，他们回的是家而不是临终关怀医院，但在研究统计图表上留下的却是负面数据。
“有患者6个月后打电话跟我们说：‘哦，嘿，我还活着！’”沃尔柯克说，“他们的癌症消失了，影像也证明了这一点。”有同样观察的并不只有他的团队。
胡斯的工作主要在数据中心。他能看到来自世界各地的试验数据，也有很多临床医生和沃尔柯克一样，报告了参差不齐的观察结果。
“我们观察了一些临床表现，从表面上看，似乎是反直觉的，”胡斯回忆道，“患者说感觉好多了，但扫描结果却更糟糕了。那是因为免疫系统正在输送细胞大军，向肿瘤发起进攻，这使它们在造影扫描中看起来更大了。”
从短期来看，患者的感受似乎比影像扫描更敏感。“患者的症状有所改善，但医生在扫描结果上并不能观察到，”胡斯说，“这让我们意识到，事情远比最初的观察要复杂。”这也让评估免疫疗法的标准变得更加明确——更多依赖医生的临床观察技巧，而不是肿瘤扫描技术。
假以时日，他们可以重新设计成功的癌症免疫测试，并改写美国食品药品监督管理局的标准。但如果现在就放弃这种新药，这种未来可能就不会存在。
“不能强迫监管局接受新标准。”胡斯说。他们只需要移动终点，而不是改变比赛。
归根结底，无进展生存期的关键不在于“进展”，而在于“生存”——不是肿瘤的进展，而是患者的生存。“这才是最佳终点，”胡斯说，“如果这种药真的有用，它应该能让患者活更久。”
这似乎显而易见，却并不在临床方案中。根据化疗的标准，即使患者感觉自己好多了，但肿瘤没在造影扫描中变小，那么这些患者仍然是“非常规应答者”。他们是幸存者，但不能算有效数据。
胡斯相信他们掌握了通向成功的数据。如果忽略肿瘤进展而只关注患者生存，统计曲线就会指向一种重要的新药，以及抗癌斗争中的潜在突破。
沃尔柯克的患者荷马先生在最初的12周研究期后继续接受抗CTLA-4药物的治疗。他本是临终关怀的候选人，但第16周时他已不再有剧烈的腹痛，甚至感觉很好，可以和朋友一起去度假。一年后，扫描显示他的病灶和肿瘤几乎完全消失了。但在2006年，荷马先生就是那些“不算数”的数据。在抗CTLA-4药物研究的12周窗口期，扫描显示肿瘤尺寸没有缩小，因此不构成无进展生存，他的数据也就无法支撑最终挽救他生命的药物获批。
他们能证明自己吗？“我们无须跟监管局解释，”胡斯说，“如果能展示药物对患者生存有益，监管局才不在乎为什么！只要这是事实就行。而这就是事实！”
更困难的任务是说服胡斯在百时美施贵宝的老板继续这项研究，扩展其范围并使用新的终点来衡量总体生存期。
“当把终点从无进展生存期改为总生存期时，研究时间必然会延长，”胡斯说，“再延长3年！”一种按照标准衡量已经“失败”的实验药物，再加上对500名患者长达3年的研究，其成本可能高达数百万美元。
尽管如此，公司还是同意了。
“我们有足够的信念坚持下去。这个项目在好几个节点都有可能失败，错误的试验设计、没能获得内部支持、与错误的团队合作、测量了错误的终点，或者即使做对了一切却得出了错误的结论……失败方式成百上千，全球的临床研究都是如此。只有足够顽强的人才能走到最后，而不是早早被错误吓退，”胡斯说，“真正的突破是这样诞生的。”
这是一项详尽而周密的计划，花费数百万美元和6年的时间，改变了医学的面貌。但胡斯以日耳曼式的坚定一句话总结了创造突破性治疗的经验。“一旦发现奏效的机制(CTLA-4)，加上坚持和信念，就能在临床试验中以此为原则创造一种方法，合理检测该机制，并让监管局和其他需要的人看到你的成果，这样就获得了阶段性的成功，”他笑着说，“这就是易普利姆玛故事非常简单的版本。”
“治愈一词现在可以用于肿瘤学了，”胡斯说，“治愈不再是无法实现的幻想或残酷的承诺。虽然还不知道谁会是被治愈的幸运患者，但我们已经看到了治愈的方法。从2011年这项研究开始时，我们就已经陆续看到个别患者的治愈方法。”
在首次揭盲更长期的临床研究时，转移性黑色素瘤的存活率已经得到了提高。“使用易普利姆玛，总生存率为20%，”他说，“这是在正确的方向上迈出了一大步，而且这个数据还在持续提升。”现在，联合疗法让生存率实现复合式增长，相关数据还在不断出现，数字也几乎每个月都在变化。“因此，对于一部分患者，这是一种功能性疗法；而对于另一部分患者，它能让所有疾病真正消失，而且永远不会复发，因此这可能是一种真正的治疗方法。”胡斯说。
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易普利姆玛并不能治愈癌症，但它的成功是癌症免疫疗法的突破。它在癌症研究领域点燃了一把火，改变了未来几十年的研究方向。突然间，在新突破的推动下，研究人员开始重新审视多年来癌症免疫疗法领域的失败实验——他们一直试图在拉起手刹的前提下驱动免疫系统。这是他们首次知道如何松开手刹。
这种对癌症逃避免疫监视的新认识激发了各科学领域研究人员投身免疫学领域的热情。对已经在该领域的人而言，这将是一场寻找其他检查点或刹车的竞赛。最重要的是，这一突破清晰明确地表明，人类免疫系统可以在辅助下识别并杀死癌细胞，在与癌症的持久战中开辟了一条充满希望的新战线。
这是癌症的青霉素时刻。我们仍然身处其中，这让人兴奋不已。但癌症免疫疗法的历史教会我们最重要的一件事就是，必须谨慎看待希望。