机会偏爱有准备的头脑。
——路易斯·巴斯德
最终找到某种东西的是一个生活艰难、吹着口琴的得克萨斯人。他甚至不是搞癌症研究的。
吉姆·艾利森（詹姆斯·艾利森）像是介于杰里·加西亚和本·富兰克林之间的人物，兼具音乐家和科学家气质，他用啤酒鼻音和幽默来掩饰自己的急躁和无知。最重要的是，他是个好奇而细心的观察者，除此之外的很多事情他都满不在乎——一个基础科学研究员，心甘情愿犯错99次，只为能对1次。正是这点为他赢得了2018年的诺贝尔奖。
艾利森高中时就已与自己的家乡——得克萨斯州艾丽斯——格格不入。他为了上一门“胆敢提及查尔斯·达尔文的高级生物学课程”而被迫接受函授。那门课在奥斯汀进行，奥斯汀有得克萨斯州最好的公立大学，也有最引人注目的音乐现场。这里非常适合吉姆·艾利森，高中毕业后他就搬了过来，17岁的他注定要成为像他父亲一样的乡村医生。
在奥斯汀，1965年到1973年是热爱音乐的年轻人的好时光。吉姆的蓝调竖琴弹得很好，也很受欢迎。他会在镇上演奏酒吧音乐，或者在卢肯巴赫为孤星乐队伴奏。卢肯巴赫也是威利·尼尔森和威伦·杰宁斯等放浪不羁的新生代乡村歌手游历的地方。那是一段快乐的时光，而医学预科看起来却像是毫无意义的机械记忆。
1965年，吉姆转学生物化学，不再靠机械记忆，而是进入了生物化学实验室，攻读博士学位，研究对象是酶。他正在研究的酶碰巧分解了一种助长小鼠白血病的化学物质。作为生物化学博士候选人，艾利森理应弄清楚这些酶的生物化学机理。但他也很好奇肿瘤发生了什么。
“于是我开始到图书馆阅读这些免疫学资料。”艾利森说。在实验中，酶最终夺走了肿瘤的所有燃料，肿瘤坏死并“消失”——成为一团被巨噬细胞和树突细胞清除的死亡细胞。但从阅读中，艾利森了解到那些像变形虫的斑点状细胞并不都是“垃圾清洁工”，最近的研究表明，它们中有一部分也是“前线记者”，携带着与疾病不断斗争的更新信息。这些更新信息存储在被它们吞噬成短蛋白质片段的死亡和患病细胞中，即疾病细胞残留的独特抗原。巨噬细胞（和树突细胞）冲在最前面，无处不在，嵌入其中。发现异样时，它们会把吞下的异己蛋白质碎片带回淋巴结，四处展示。（淋巴结就像《卡萨布兰卡》里的瑞克咖啡馆。好人、坏人、记者、士兵，巨噬细胞、树突细胞、T细胞、B细胞，甚至病变细胞，都会去瑞克咖啡馆。）就是这样，B细胞和T细胞才能找到它们的抗原并被激活。
巨噬细胞对小鼠的死亡肿瘤组织所做的一切让艾利森想到：这不是跟疫苗发挥作用的模式差不多吗？疫苗将疾病的死亡形式通过接种引入免疫系统，这样免疫系统就可以做好应对疾病的准备，建立一支针对该疾病的T细胞克隆大军，即使疾病侵袭性极强也能与之抗衡。这不就跟他杀死被巨噬细胞清除的肿瘤的做法有异曲同工之妙吗？死亡的肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬并四处展示，不就跟疫苗一样吗？所以，他想知道，这是否意味着他的实验以一种迂回的方式为小鼠接种了疫苗？而且疫苗针对的是特殊类型的血癌。这些小鼠是否已经对这种癌症“免疫”了？
“为了进一步研究，我设计了另一个实验。既然小鼠已经被治愈，它们也只是坐着吃东西，不如再次给它们注入肿瘤，但这次不用酶来治疗，看看会发生什么。”但这不是正规实验——没有任何许可，没有写实验方案，什么都没有。他只是在它们屁股上打了一针。然后发生了什么？什么都没发生。“它们没有再患癌症，”艾利森说，“我又给它们注射了10倍的肿瘤剂量，它们仍然没有再次患病。我又注射了5次，仍然安然无恙！肯定发生了什么，而且是非常了不起的事！”
作为一次偶然的尝试，这个实验证明不了什么（“有人说可以在人类身上做一样的事，把自己的肿瘤捣碎然后注射回去之类的，但事情没那么简单”），但这让艾利森第一次看到了免疫系统的神奇和潜力。这是他见过最有趣的事情，也成了他想要研究的课题。他先是在圣地亚哥斯克里普斯研究所做博士后，然后去了得克萨斯州史密斯维尔镇附近的一个小实验室，MD安德森癌症中心。“这是州长批准的经济刺激措施。”艾利森说。场地是捐助的，用的是国家资金。
“这很奇怪，”艾利森说，“实验室在一个约7.3公顷的州立公园中间，这里刚刚建成了一些实验大楼，聘了6名教职员工。我们应该研究的领域是致癌作用（即癌症的起源）。我对此一无所知。”但他已经掌握了一些有助于这些实验工作的免疫学技术。与此同时，艾利森说，MD安德森几乎把他们忘了。“所以他们几乎不管我们。”无论如何，这地方很对艾利森的胃口，至少目前是这样。他的同事跟他同龄，最大的也才三十几岁，是一群聪明、充满激情的科学家。他们在实验室里放着啤酒，经常工作到很晚，在实验中互相帮助，集思广益。
这里完全没有教学或行政职责，配有一辆诺顿突击队850摩托车，还有美国国立卫生研究院和国家癌症研究所提供的充足资金，在这里艾利森可以研究自己真正感兴趣的东西——最近被发现的T细胞。
“那是科学界的一段美好时光，因为人们对免疫学知之甚少，”他说，“我是说，所有人都知道我们有免疫系统，因为有疫苗，却没人知道任何细节。”
没人知道T细胞最开始是如何识别病变细胞的。艾利森阅读了他能找到的所有相关学术文献，以及这些文献中引用的文献。“起初，我想说我真是个白痴，完全看不懂。后来我发现，不，他们才是白痴——他们根本不知道自己在说些什么！”
关于T细胞如何识别抗原有很多理论。其中一种盛行的理论是每个T细胞都拥有独特的受体（从T细胞表面延伸出的特定蛋白质序列）。这些受体能“看到”病变细胞表达的特定抗原，瞄准并与之适配，类似于一把钥匙配一把锁的概念。这是个合理的理论，但实际上没有任何人发现过受体。如果存在，那么应该有很多才对。它们应该散布在T细胞表面黏附的不计其数的蛋白质中。（数量之庞大以至于新发现的都被编了号，像新发现的恒星那样。）这些“受体”蛋白质理应是某种双链结构的分子。有些实验室非常确信这些受体跟在B细胞上的一样。但艾利森认为这种想法很蠢。
“来自哈佛大学、约翰霍普金斯大学、耶鲁大学和斯坦福大学的很多人声称自己找到的分子就是T细胞受体，”艾利森回忆道，“其中大部分人认为，因为B细胞能生产抗体，所以在T细胞中，受体也肯定是一种类似抗体的东西。”
不管它是什么样子，只要能找到它，理论上就能操控它。如果能控制T细胞受体，就能控制免疫系统杀戮时瞄准的目标。这样的结果可能会对人类产生巨大影响，也会让发现者声名鹊起。
艾利森认为T细胞不仅仅是B细胞的相似版本，也绝非简单的杀手B细胞。如果T细胞存在（确实存在）并且不同于B细胞（的确不同），那么这些差异就是重点。T细胞受体的分子结构使T细胞能“看到”其特定的抗原靶点，这是它区别于B细胞受体的关键之一。它们的外观应该有所不同，因为它们的工作方式不同，完成的工作也不同。
有一次他坐在后排听一位常春藤大学访问学者就此课题的演讲时，有个想法一闪而过。突然间，解决方案似乎那么显而易见：如果能找到一种比较B细胞和T细胞的方法，设计一个实验，将两者放在一起并让它们表面的多余蛋白质相互抵消，那么受体就应该是没有被抵消的分子。像在干草堆里找一根针，他的办法相当于点燃干草堆，然后筛掉灰烬，剩下的就是他要找的针。
他急忙赶到实验室开始工作。“这是第一次成功，”他说，“我找到了一个东西，它只存在于T细胞，B细胞上没有，其他任何细胞上都没有。所以它肯定就是T细胞受体！”他展示了受体的双链结构——一个α链和一个β链，并写进了论文。
艾利森希望论文能在同行评议的领先科研期刊上发表。但不论是《细胞》还是《自然》，或是任何一流同行评审期刊都不愿意发表这位来自得克萨斯州史密斯维尔的初级学者的研究结果。“最后，我将研究结果发表在了名为《免疫学杂志》的新期刊上。”虽然不是《科学》或《新英格兰医学杂志》，但至少是印刷品，而且在世界范围内发行。
“在论文的最后，我写道，‘这可能是细胞抗原受体，下面是我认为它是T细胞抗原受体的原因’，然后我就把所有理由一一列了出来。”这是对免疫学研究中最大课题的大胆声明。“没有人注意到这篇文章，”艾利森说，“除了一个实验室。”
该实验室由加利福尼亚大学圣地亚哥分校的著名生物学家菲丽帕·马拉克领导。她的实验室（与丈夫约翰·卡普勒博士共享）尚未鉴定出T细胞受体，但他们拥有一项技术可以验证艾利森的结果是否正确。马拉克博士复制了艾利森的实验，并准确命中了艾利森识别出的蛋白质，而且仅限该蛋白质。这个结果令人震惊，尤其是它还来自马拉克从未听说过的实验室。艾利森说她打电话过来告知自己正在组织戈登会议——精英闭门会议，相当于科学界的达沃斯。马拉克博士邀请他出席，艾利森顿时有种自己被邀请进入大联盟的感觉。
戈登会议帮助这位傲慢的年轻科学家登上了学术版图，并为他赢得了斯坦福大学客座教授的职位。既然已经鉴定出了T细胞抗原受体，也明确了其双链分子结构，那么接下来争夺更大奖项的竞赛就是绘制这些蛋白质的基因蓝图，即T细胞脱氧核糖核酸中的基因编码。
“当时人们刚刚找到办法处理脱氧核糖核酸并克隆基因，所以大家都在尝试克隆这种‘T细胞受体蛋白’的基因，”艾利森说，“20年，甚至25年来，这一直是免疫学的圣杯，没人解决过这个问题。所有人都你争我夺，场面真的很难看。因为每个人都意识到，这场战役最终的战利品就是诺贝尔奖。”
那年8月，斯坦福大学免疫学家马克·戴维斯在三年一度的免疫学世界大会（举办地为日本）上发表了计划外的演讲，宣布他的实验室已经在小鼠体内找到了T细胞受体β链的基因。次年，他在著名英国杂志《自然》上发表了经证实的细节，紧接着，加拿大著名遗传学家和生物学家麦德华就发表了论文，阐述如何在人体内成功识别出T细胞受体β链基因。这样就只剩T细胞受体基因的另一半了，即α链。麻省理工学院免疫学家利根川进宣讲这一成就时，戴维斯和他的合作伙伴兼妻子简月秀博士也坐在观众席。几年前，戴维斯与利根川进分享了自己实验室的基因克隆技术，现在他觉得自己为此付出了代价。在回家的飞机上，简告诉丈夫，她认为在利根川进幻灯片中类似条形码的“指纹”应该就是α链。戴维斯嗅到了机会的味道。他们冲回实验室，对利根川进幻灯片中似乎已经明确的基因连续不断地研究，撰写论文，并于晚上7点用敦豪航空货运寄往伦敦，由专人送到《自然》杂志编辑的书桌上。几天后，利根川进自己关于α链基因的论文也出现在了同一张桌子上。
这两篇标题几乎相同并宣布相同发现的论文在1984年11月的期刊上接连发表。但严格来说，戴维斯和简的论文先出现在编辑办公室，因此他们获得了终身在生物学教科书中被引用的殊荣。两年后，利根川进以其早期在B细胞基因方面的突破性成就而获得1987年诺贝尔医学奖。此前，还没有人因T细胞受体基因而获诺贝尔奖。之后，利根川进脱离了免疫学研究，转而研究人类记忆的分子基础，即人们记住什么和如何记住，以及人们忘记什么和如何忘记。
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“总而言之，我们克隆了很多东西，”艾利森说，“但没有一个是对的。最后，我受邀到加利福尼亚大学伯克利分校主持研讨会。当时这还有点争议，因为我从没在大实验室工作过，没上过哈佛，没有像伯克利的大多数教员那样的出身。”所以，两周后伯克利给他了一份全职工作，所需经费由霍华德休斯医学研究所承担，这让他大吃一惊。艾利森将拥有实验室，享受博士后的薪水，他可以想研究什么就研究什么，还不需要授课。这笔资金或许可以无条件地永远持续下去。他唯一的义务是每三年去一次霍华德休斯医学研究所总部，在50位全球顶尖科学家面前发表25分钟的演讲，并展示他在T细胞研究方面的工作成果。
与10年前他刚开始关注T细胞时相比，艾利森在伯克利的工作使他对T细胞有了更深入的了解。现在人们已经普遍认同有不同种类的T细胞，它们各有所长，协调对抗疾病的免疫反应。一些T细胞通过细胞因子发出的化学指令来“帮助”免疫反应，就像橄榄球队里的四分卫。另一些T细胞，如杀手T细胞，会一对一地杀死受感染的细胞——通常是通过化学指令让这些细胞自杀。上述程序以及更多其他程序仅在T细胞被“激活”时才会启动。激活是对疾病的适应性免疫反应的开端，在此之前，T细胞只是漂浮在周围等待着。那么，是什么激活了T细胞？是什么动员它们起来对抗疾病？
“我们当时认为T细胞抗原受体是启动开关。”艾利森说，这是很自然的假设。
直到T细胞受体明确后，他们才意识到这种假设也不太对。T细胞受体可以“看到”患病细胞的外来抗原，也会像锁和钥匙一样匹配绑定。但抗原这把钥匙不足以激活T细胞。它并不是“启动”信号。
“刚知道的时候，我说，‘哇，这太酷了，T细胞甚至更复杂’，你知道吗？它给拼图带来了更多谜团，让一切变得更有趣了。”
如果用抗原激活T细胞受体不是激活T细胞所需的唯一信号，那就意味着还需要另一种分子，也许是几种，来共同刺激。也许T细胞需要两个信号，就像开保险箱需要两把钥匙，也像启动汽车时需要先用钥匙点火，再踩油门，车才能行驶。但T细胞的“油门”在哪儿？短短3年后，“油门”就被找到了，它是T细胞表面的另一种分子CD28。CD的意思是“分化群”，相当于“与周围其他相似物明显不同的东西”。
CD28是激活T细胞的第二个信号。这很重要，但艾利森和其他研究人员很快发现，事情并非如此简单。向T细胞受体提供正确的抗原钥匙，并且在CD28的共同刺激下，的确可以激活T细胞，但是在小鼠模型中重复该反应时，T细胞通常会停滞不前。就好像已经找到了点火器钥匙和油门踏板，但仍需要第三个信号才能让T细胞“启动”。所以研究人员的新任务就是去寻找第三个信号。
艾利森的博士后学生马修·“麦克斯”·克鲁梅尔将蛋白质CD28的结构与其他分子进行了比较，在电脑处理过的分子照片书中寻找类似的东西——“我们当时把它叫作基因库。”艾利森说。那时的想法是，如果能找到看起来相似的分子，也许它们就有相同的功能并具有一定相关性。克鲁梅尔很快发现了另一种与CD28伸出细胞外的部分（受体部分）有密切家族相似性的分子。该分子当时刚被鉴定、命名和编号不久。它是在这一批细胞中被发现的第四种细胞毒性（杀手细胞）T细胞（淋巴细胞）。因此发现它的研究人员皮埃尔·戈尔茨坦将其称为“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4号”，简称CTLA-4。
与此同时，研究人员杰夫·莱德贝特和彼得·林斯利正在西雅图的百时美施贵宝科研园区研究第三个信号问题。“林斯利制造了一种阻断CTLA-4的抗体。”艾利森回忆道。该科研小组发表了一篇论文，结论认为CTLA-4是第三个“启动”信号，T细胞上的另一个油门踏板，必须被激活才能产生免疫反应。被其他研究人员赶在他们之前制造出了抗体令克鲁梅尔尤其沮丧，他已经花了3年时间研究抗体，这是他的论文项目。不过艾利森决定不管怎样都要进行更多CTLA-4实验。总有更多东西需要探索。另外，他也并不完全相信林斯利等人彻底揭开了T细胞激活之谜。
“我知道有两种方法可以让车跑得更快，”艾利森说，“一种是踩油门，另一种是松开刹车。”艾利森说，林斯利的科研小组只设计了将CTLA-4看作另一个“开始”信号的实验，本质上是将其看作另一个CD28。“我们将CTLA-4看作‘关闭’信号来设计实验，”艾利森说，“果然，实验结果跟我们假设的一致。CTLA-4是‘关闭’信号。”
此后，艾利森的实验室对抵抗疾病的T细胞激活所需的步骤有了相对完整的认识。首先，T细胞需通过独特的蛋白质指纹识别患病细胞。换句话说，T细胞需要的是与其细胞受体相匹配的抗原。通常呈递的工作由树突细胞或巨噬细胞完成。与抗原的结合就像转动钥匙发动汽车。
另外两个信号（CD28和CTLA-4）就像汽车的油门和刹车。CTLA-4相当于刹车，而且也是两者中更强大的一个。可以同时踩下刹车和油门（在实验中，克鲁梅尔发现这是一种可以大致控制激活率的方法），但是如果同时踩死，刹车会取代油门，不论发生什么，T细胞也不会被激活。CTLA-4如果受到足够刺激，免疫反应就会停止。
如果这一切听起来很复杂，那是因为它本就复杂，而且是有意为之。艾利森的实验室发现了精细的安全机制，这是更大的制衡框架的一部分，可以防止免疫系统过度运转进而攻击健康的身体细胞。每个安全机制都类似保险丝，如果容易被触发的T细胞被分配给错误的抗原（如正常体细胞上的抗原），保险丝就会熔断。就像是在T细胞变成杀人机器之前，有个声音一直不停问它，你确定吗？你确定吗？你确定吗？
正确触发针对病原体的免疫反应可以让人保持健康。然而，针对自体细胞发起的“踩足油门”的免疫反应就是自体免疫疾病：多发性硬化症、克罗恩病、部分类型的糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮，还有100多种其他疾病。即使存在这个精心设计的反馈系统，这类疾病也时有发生。因此，T细胞激活的双重检查、双重信号机制只是内置免疫反应中众多冗余和无故障反馈回路中的一个。那些T细胞激活的“检查点”还没被猜到。但是艾利森的实验室，以及芝加哥大学杰夫·布鲁斯通的实验室，同时找到了其中一个检查点。布鲁斯通专注于将这一新发现运用在器官移植和糖尿病的场景下，以抑制不必要的免疫反应。但艾利森对其应用有不一样的想法。
生物学很有意思，疾病奇怪而迷人，免疫学很酷。但艾利森承认，癌症“让我愤怒”。癌症夺走母亲生命的时候，他还是个孩子。她走的时候，他还牵着她的手。他甚至都不知道妈妈得的是什么病，也不知道为什么会有灼伤，只知道她走了。最终，他以这种方式失去了大部分家人，尽管他从未大声说出来，甚至没有对自己说过，但在他内心深处，癌症一直是他原本纯粹科学研究的一个潜在的、实际的结果。现在，他在这里，已经构思了另一个实验，一条通向情感终点站的理性道路。
“我的实验室一直致力于基础免疫学，只有一半内容——甚至更少——跟肿瘤相关，”艾利森说，“但我有个做过一些肿瘤研究的博士后——德纳·李奇。夏末，我写完了实验计划。我说，你要给部分小鼠注射肿瘤细胞，然后注射这种‘CTLA-4阻断’抗体。给另一部分小鼠也注射肿瘤细胞，但不注射CTLA-4阻断抗体，看看会怎么样。”11月，博士后返回了结果：获得CTLA-4阻断抗体的小鼠，癌症痊愈，肿瘤消失。而没有被阻断CTLA-4的小鼠，肿瘤则继续生长。
艾利森很吃惊，结果甚至不像是实验数据。“数据显示，这是一个‘完美’的实验。100%的存活率和100%的死亡率。天啊，当然我是有所期待的，但比率居然是100%。要么是我们治愈了癌症，要么就是实验出了问题。”
艾利森认为必须重新做一次实验。“我们必须重做一次。当时是感恩节，而实验需要几个月的时间。”但艾利森说他的博士后不愿意放弃圣诞假期的欧洲之旅，至少不能是为了一群小鼠。
艾利森让他重置实验。“那你给所有小鼠完成注射，然后想去哪儿就去哪儿。”为了确保观察尽可能不带偏见，艾利森让他的博士后给笼子贴上A、B、C、D的标签。“我来检查小鼠，不要告诉我任何信息。”他说。艾利森负责检查每个对照组，但在结束前，他始终不知道它们具体是哪个组。
“那真是像耕地一样辛苦。”艾利森回忆道。他每天都来，会看到A笼里小鼠的肿瘤似乎越来越大。他会用卡尺测量每个肿瘤，然后在方格纸上记录结果，接着发现B笼的小鼠也一样，肿瘤持续长大。C笼和D笼的小鼠也一样。好多小鼠，好多数据，但趋势似乎一样。这次看起来是100%的失败。
是不是他爱休假的博士后搞砸了实验？艾利森觉得自己的研究受到重创。最后，平安夜他在实验室里盯着4个笼子里的小鼠，所有小鼠的肿瘤都在稳步变大。“我说，‘去他的，我再也不量了。我要休息一下’。”
4天后回到实验室，他发现笼子里小鼠的情况发生了巨大变化。有两个笼子里的小鼠肿瘤正在缩小，而另外两个笼子里的小鼠肿瘤则继续生长。揭盲后，他就非常确定了。免疫反应需要时间，像接种疫苗一样，但它的确发生了。一天又一天，这一趋势不断延续，而且速度惊人。最终结果也跟之前一样——100％，完美的实验。
一开始，他也不知道实验最终导向哪里，然而就这样抵达了终点。他们发现了困扰人们几十年的数据背后的生物学机制。肿瘤利用T细胞内置的安全机制，阻止了人体对它们的免疫反应。这是进化，是癌症的生存技巧，或其中之一。如果艾利森可以在小鼠身上阻断这种作用，或许也可以在人体中实现。“突破”并非笼子里的实验结果，而是数据揭示的全新世界观。科学界的尤里卡时刻通常不会像电影里那样激动人心、瞬间发生，这次却和电影一样，T细胞能识别癌症，癌症用一些技巧抑制了T细胞的完全反应，而我们可以对其进行阻断。
还有什么可能性？这个问题和由此产生的新希望才是关键所在。这才是真正的突破。
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CTLA-4最终被确认为T细胞激活时的“检查点”，是T细胞表面凸起的内置切断开关，是自然母亲的杰作，防止体内的杀手细胞失控。艾利森发现它被癌症劫持，被迫关闭（或“下调”）针对癌症的免疫反应。
艾利森实验室制造的抗体能找到并匹配CTLA-4受体，就像断在锁里的钥匙。它阻断了检查点，癌症就无法再利用它。所以有些生物学家将这种检查点抑制剂的作用比喻成在飞驰汽车的刹车踏板下塞一块砖头。
检查点抑制技术与之前癌症免疫疗法的成功案例不同，后者试图诱导、增强或“加速”对癌症的免疫反应。检查点抑制则是阻止癌症关闭身体对它的天然免疫反应。
数十年来，面对始终无法找到可靠的癌症免疫疗法这一问题，研究人员一直在苦苦追寻答案。很多人都认为问题出在了T细胞无法识别癌症抗原上，这意味着癌症的免疫治疗从最开始就毫无意义。艾利森实验室却给出了不一样的答案。T细胞可以识别癌症，但CTLA-4受体像刹车一样阻止了免疫反应。用抗体来阻断或抑制检查点可能是癌症免疫学家一直在寻找的那块拼图。
艾利森的实验室已经有了阻断T细胞中CTLA-4受体的抗体。他们相信能够赶在癌症关闭T细胞激活机制之前阻止癌细胞。理论上，这是一种可能帮助到癌症患者的潜力药物。为了实现这种潜力，甚至只为了知道它是否奏效，都需要进一步的测试。而规模性测试首先需要的就是大规模生产，但艾利森找不到对此感兴趣的制药公司。
第一个问题在于那是1996年，艾利森四处寻觅的是大部分药品制造商都没有能力生产的药物。最简单也最常见的是小分子药物，量产相对简单。相比于艾利森要求的CTLA-4阻断药物，这类小分子药物的生产过程也简单得多。大部分抗癌药物都是小分子药物，不能治愈癌症，只能攻击癌症，至少可以维持一段时间。“这是当时推动制药业发展的动力，”克鲁梅尔说，“接下来的15年都是如此。”
另一个问题是，虽然CTLA-4阻断药物是一种“抗癌药”，但它的治疗逻辑是不直接作用于癌症，而是作用于免疫系统，释放其能量，使其完成本职工作。
换句话说，就是癌症免疫疗法。之前的癌症免疫疗法都被证明是高风险赌博，生产、测试、营销和分销此类药物（或任何药物）都需要数百万美元的资金和多年的时间。这是大部分公司不愿意或无法承受的，而且大多数肿瘤学家并不信任这种癌症疗法。
现在，艾利森还发现了第三个问题。在CTLA-4首次被发现到艾利森和布鲁斯通的实验室弄明白它的工作原理和功能之间的这些年里，制药巨头百时美施贵宝已经对其申请了临时专利，时间先于艾利森，但基于对CTLA-4工作原理的错误认知。
百时美施贵宝把CTLA-4当作油门来申请专利。专利声称其抗体能作为兴奋剂与CTLA-4结合，提高T细胞活性。艾利森和布鲁斯通的突破性发现是CTLA-4其实是刹车，作用是下调免疫激活。艾利森的独有专利是一种阻断刹车的抗体，用于癌症治疗。艾利森的理论是正确的，而百时美施贵宝是错误的。艾利森和他的博士后们最终会获胜。但就当时而言，与价值数十亿美元的公司意见相左，对他们的销售宣传百害而无一利。
“刚开始是兴奋激动，然后就是像广播里的那种突然安静，”克鲁梅尔说，“安静到能听见果园里蜜蜂的嗡嗡声。”
他们奔波游说了两年才找到大本营，一家位于新泽西的小型制药公司，由达特茅斯医学院的免疫学家团队创立。梅德雷克斯公司不大，不像百时美施贵宝或罗氏制药那么财力雄厚，但他们改造了小鼠基因，使其产生人类抗体（非小鼠抗体）。加上艾利森的专利，他们的小鼠可以成为活体药品生产厂，生产足够用于第一批人体临床试验的CTLA-4抑制剂，这甚至可能成为抗癌药物，帮助全人类。但这个“可能”还有15年的漫漫长路要走。更有可能的是，它们只是再次治愈了小鼠的癌症而已。