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37 免疫系统太弱:HIV和艾滋病

37 免疫系统太弱:HIV和艾滋病

有一个例子很可怕,但同时也能绝佳地说明免疫系统崩溃后身体会发生什么,那就是“人类免疫缺陷病毒”,简称HIV。事实上,它影响的不是整个免疫系统,而主要只是非常特殊的一种细胞:辅助性T细胞。HIV和艾滋病(AIDS)造成的恐怖,都是因为它会击倒辅助性T细胞。你要是已经读到了这里,大概了解这种细胞的重要性以及免疫力有多么依赖它。

作为一个物种来说,我们极其幸运,因为HIV的传染性不是特别强。它不是飘在空中或活在物体表面,而是需要通过血液等体液或是性行为等密切接触才能传播。大部分HIV都是通过性行为、通过肉眼见不到的小伤口感染的,病毒会通过破损的上皮侵入人体。

HIV是通过一种名为“CD4”的特殊受体进入人体细胞的,这些受体主要位于辅助性T细胞表面,巨噬细胞和树突状细胞上也有少量表达。HIV属于“逆转录病毒”,意思是它会侵入人体最核心最个性化的表达——遗传编码——并与之融合。某种意义上,一旦感染HIV,它就会永远成为你的一部分。不过是“恶变”的你。

人类基因组计划发现,人类DNA中含有数千种病毒的基因遗迹,宛如活化石,它们占人体遗传编码的8%。所以某种意义上,你有8%是病毒。这些遗传编码大都没有功能,基本也没有危害,但它们表明,逆转录病毒一旦感染就会伴随终身。

还记得我们在前面把病毒比作趁平民熟睡时取他们性命的无声士兵吗?HIV就像是这样的士兵在杀害了无辜以后,还剥下受害者的皮披在自己身上,在白天招摇过市。

HIV感染过程有三个阶段:

第一个阶段是急性期。现在认为,树突状细胞属于HIV最先感染和接管的一批细胞。这对病毒来说非常有利,因为树突状细胞在履行职责时,就会把HIV带到细胞的聚会之地:淋巴结大都市中的T细胞约会区。这正是病毒梦寐以求的。

一旦受感染的树突状细胞抵达淋巴结,HIV就能轻易接触大量辅助性T细胞。HIV就像披着受害者人皮的间谍,要侵入敌国的总部。

一旦病毒接触到最爱的目标,其数量就会暴增。在HIV感染早期,病毒的复制几乎不受遏制,先天性免疫系统试图延缓感染进程,但并不成功。在这一阶段,身体和面对其他病毒的时候反应一样,会动用常规的免疫机制和武器,激活适应性免疫系统——就是在这时,你可能会注意到一些感染反应。

HIV感染的早期症状没有充分的记录,因为病人往往在感染几周、数月甚至几年之后才被诊断出来。我们只知道,早期症状很轻微,有些无妨的普通感冒症状。人往往感觉疲劳,可能伴有咽痛、低热——就是普通人每年都会经历几次的症状,不会引起重视,没什么大不了。

到某个时候,体内会有足够的杀伤性T细胞和浆细胞活化起来,杀死周围的感染细胞,摧毁、清除几十亿病毒。症状消失了,你可能觉得小感冒已经好了。对大部分普通的病毒感染来说,感染确实到此为止。所有病毒都被清除,体内也生成了记忆T细胞和记忆B细胞,几年内甚至从今往后你都不会再被这种病毒感染,免疫力就这样出现了。要是你非常走运,在十分罕见的情况下,HIV感染也会被这样清除。

可惜在HIV的情况下,这往往才只是开始。

后面的阶段就是感染的慢性期。许多病毒都无法在免疫系统的攻击下幸存,但HIV有很多奇招:它不仅仅是通过大量自我复制直到细胞破裂来传播——它小心得多,会努力尽可能延长感染细胞的生命。

此外,它还有一些极其狡猾的方法来寻找新目标。在细胞间传播过程中,HIV可以直接从一个细胞传给另一个细胞。它利用了免疫细胞的一种重要机制:“免疫突触”。免疫细胞在彼此直接相互作用、互相激活的过程中,会脸贴着脸,舔对方的面颊,就是说它们会彼此靠得很近,伸出许多短小的触手触摸对方,这些触手叫“伪足”。这看起来有点可笑,就像细胞表面伸出来许多短手指——许多免疫细胞就是用这种方式检查彼此的受体。而HIV可以劫持这一过程:它会利用免疫细胞间的这种紧密接触,从一个细胞跳去另一个细胞。

这种方式有许多好处。病毒无须杀死细胞,从而导致细胞破裂并发出危急信号,引起免疫系统的愤怒和警觉。病毒也无须大量游离到细胞外,从而被免疫细胞发现并引发警报。比起大多数病毒使用的随机乱漂策略,这种方法感染新细胞的成功率很高。就这样,HIV利用细胞间的接触,从被感染的树突状细胞跳去T细胞,从辅助性T细胞跳到杀伤性T细胞,也从T细胞跳到巨噬细胞。

最后但也同样重要的是,用这种方式,HIV可以很好地隐藏自己。就算免疫系统时常暴起,杀死大部分感染细胞,但病毒只需要舒舒服服地躲在淋巴结里的少数几个免疫细胞内,就会再次被运送到全身,就会一直在它想要接近的目标细胞附近!这也使得开发克服HIV的药物和疗法格外困难,因为它有各种各样在目标细胞间传播的办法。

HIV可以休眠在体内潜伏很长时期,等待合适的时机再度活跃起来。细胞不增殖的时候,蛋白质合成会进入低速模式,只为维持细胞的正常代谢;而一旦细胞开始增殖,蛋白质合成机制会增强数千倍。

于是,当感染后的辅助性T细胞开始增殖时,HIV就会苏醒,并在几小时之内生成几千个新病毒。HIV复制得非常快,就算附近有杀伤性T细胞正在搜寻它,它也能成功生成大量逃离抓捕的新病毒,感染大量新细胞。

前面我们讲过,微生物会带给免疫系统巨大的挑战,是因为它们有一项核心能力:它们能比多细胞生物更快地变化和适应,因此我们要靠适应性免疫系统才有获胜的可能。HIV的遗传变异性处在完全不同的级别上,这就是它如此危险的原因。HIV的遗传编码极易发生复制错误:平均每次复制都会出错。这意味着,单一个细胞里面,就有好多不同的HIV变体。

病毒突变会有三种可能的后果:1. 变得无法复制或是传染性降低,于是自毁;2. 没有损益,维持原状;3. 能更好地躲避免疫系统的攻击。

HIV感染人体后,每天就可以生成约100亿新病毒——因此纯凭概率,每天都会产生大量感染性更强的病毒。更糟的是,细胞还可能同时被不同毒株的HIV感染,这些毒株又可以重组生成新的病毒。每天都生成百亿新病毒,其中出现几种能避开免疫应答的,机会就很大。

想想看这意味着什么:适应性免疫系统一周才能生成几千个杀伤性T细胞和几百万擅长清除HIV的抗体,可体内早就有了数不清的新生病毒,都带着完全不同的抗原!这些抗原的种类,多到刚生成的杀伤性T细胞和抗体可能已经对它们毫无用处。

新变异的病毒又感染新一批细胞,再复制出几百万病毒。对这些新病毒来说,免疫系统适应的病毒已成过去,跟它们毫不相关。HIV总是比免疫系统快上一步。因此在HIV感染的慢性期,体内仍然有大量病毒。这个阶段,每毫升血液中平均有1000到10万个病毒颗粒。

在往下讲之前,我们快速总结一下HIV的策略:通过感染树突状细胞,它们就搭上了便车,能来到“病毒天堂”——淋巴结——这里满是辅助性T细胞,病毒能在其中不断蓄积,并一直躲在里面。辅助性T细胞的大量增殖会发生在淋巴结中,此时,淋巴结也成为HIV生成千百万新病毒的绝佳地点。淋巴结本来是构建病毒防御力的关键核心,现在却被彻底接管,成了免疫系统的软肋。

这还不是最坏的。想想看HIV专门攻击T细胞造成的真正后果:它摧毁并杀死了适应性免疫系统要充分激活B细胞和杀伤性T细胞所必需的细胞。

免疫系统仍未放弃。一场将持续多年的斗争拉开了帷幕。每天,HIV都会生成十亿百亿新病毒,免疫系统相应地生成新的抗体和杀伤性T细胞。这是一场死亡与重生间的拉锯,是双方的生死较量,可以持续十年甚至更久,却几乎对身体没有任何影响——这也糟糕地使感染者成了病毒库,可以感染他人。

尽管免疫系统用尽了全力,但局面对它却很不利。辅助性T细胞不光是不断地被病毒感染,还被杀伤性T细胞凶残地追杀(因为如果辅助性T细胞在细胞橱窗中展示HIV抗原,杀伤性T细胞就会令其自杀)。这本来是好事,但也意味着对抗HIV的武器在不断消耗殆尽。

不只是辅助性T细胞,树突状细胞也受伤惨重,而后者对激活免疫系统也同样重要。没有了这两种细胞,适应性免疫系统的动员能力就会开始瓦解。免疫系统的衰亡过程会持续多年,在此期间,身体也在拼命生成新的辅助性T细胞,但长期看,新生弥补不了死亡。岁月流逝,辅助性T细胞的总量慢慢下降,越来越少。直到有一天到了某个关键阈值,适应性免疫系统就会崩溃。血液中的病毒颗粒爆炸性增长,遍布全身,因为此时的身体已几无抵抗之力。

这就来到了最后一个阶段:重度免疫抑制,身体出现“获得性免疫缺陷综合征”,即“艾滋病”。这意味着适应性免疫系统已经基本失效,当然也印证了这套系统的重要性。曾经通常对你不会有丝毫影响的千百种病原体、微生物、癌细胞等,现在变成了致命的威胁。你还不仅仅是极易受无数外界疾病的袭击——抑制癌症也需要适应性免疫系统,特别是辅助性T细胞和杀伤性T细胞,现在没有了它们,癌症就能在体内肆无忌惮地发展。一旦出现艾滋病,情况就变得非常危急。艾滋病人的主要死因是各种癌症、细菌或病毒感染,往往三者皆有——基本上就是通常免疫系统能为你抵挡的所有疾病。

HIV感染曾无异于死刑判决,最终都会进展到艾滋病暴发阶段,一旦暴发艾滋病,患者很快就会死亡。但因为有了科学界和医学界前所未有的巨大努力,对接受了恰当治疗的患者来说,艾滋病已成为可控的慢性病。几乎所有疗法都是在设法阻止HIV感染进入最后阶段,即设法阻止艾滋病暴发,因为一旦暴发,病人就难逃一死。[1]

[1]这时,人们很自然地会问HIV疗法是怎样起作用的。我们不讲太细,大体上,这些药物的机制都旨在阻止或减慢HIV在不同阶段的进展,好让感染不发展为艾滋病。而更有趣的问题是,为什么我们没有抗流感的特效药,却有好几种治疗HIV的方法?(其实我们有非常安全有效的流感疫苗,每年研究人员都会重新开发新疫苗,以应对流感病毒的快速突变,只是因为某些原因,打流感疫苗的人不太多。)好吧,答案可能有点沉重:关注度和投入。人们可能已经不记得,艾滋病曾是一种恐怖到震撼的新型流行病,2019年,全球仍有3800万感染者。HIV和AIDS刚出现时,曾引起当局的恐慌,于是获得了前所未有的关注和资源投入。想尽快看到相关的结果,这是人性使然(惊喜是,免疫学家们顺带了解了许多关于免疫系统的新知)。我们做到了,我们把HIV感染从不治之症变成了慢性病,甚至有朝一日可能彻底清除这种病毒。COVID-19疫苗的研发过程也体现了这一点,其研发速度也大大打破了纪录。归根到底,问题在于我们认为哪种疾病更值得治愈,以及我们的决心有多大。这再次证明,人类如果能更好地分清轻重缓急,是可以解决所有主要问题的。

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