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36 疫苗和人工免疫

36 疫苗和人工免疫

如前所述,几千年前人类就发现,人一旦得过某种病,就会对它免疫。不过直到很久之后,这一发现才转化为成果——直到人类开始思考,可不可以故意让健康人轻微感染某种疾病,从而防止严重感染。

在人类发现微观世界,发现细菌或病毒的几百年前,就有人想出了“人痘接种”的方法:尝试针对“天花”(又名“痘疮”)这种危害人类几千年的可怕疾病,人为地诱发免疫力。

在当今世界,我们几乎不会遭遇恐怖的致死性疾病的暴发,所以很难想象在人类史的尺度上,天花就在上一刻还是多么可怕的灾难。高达30%的感染者会因此丧生,许多幸存者会因皮肤上留下的大面积疤痕而面目全非,其中有些人还会永久失明。面对这样一种导致家破人亡的疫病,我们的祖先毫无办法。仅在20世纪,天花就夺走了3亿人的生命,因此,人们迫切地希望能做点什么。

我们不知道人类开始尝试人痘接种的确切年代,但不晚于一千年前的中国北宋时期。其基本想法很直接:从轻度感染者身上取一些痘痂,晾干后研成粉末,再把粉末吹入接受种痘者的鼻孔。要是一切顺利,接种人会染上轻度天花,将来就会对重症天花免疫。

尽管这个过程听起来有点恶心,但在对天花实质上无计可施的年代,这已经是最好的办法,于是很快传遍全球。世界各地的人会用各种方式进行人痘接种,用针刺破或小刀划破皮肤,将天花病人的痘痂或脓液擦入伤口。

不过,人痘接种是有风险的,接种后,有1%到2%的人会发展成较重的天花,遭受它可能造成的后果。但天花太可怕,发病率又高,因此很长一段时期,许多人都会冒险为自己和家人接种。很久以后,当第一种真正的疫苗问世时,免疫接种的观念已经有了悠久的历史。

疫苗接种史的真正开启,是在人们意识到没必要用真的天花病毒进行人痘接种,而可以用更安全的“牛痘”之时。牛痘是天花病毒的一种变体,它的感染对象你能想到吗——是牛。这是革命性的一步。几年之后,人们就开发出了第一种疫苗,后来更是完全根除了天花。[1]

在第一种疫苗大获成功后,人们又针对破伤风、麻疹、脊髓灰质炎等各种可怕疾病开发了越来越多的疫苗。

如今,接种疫苗,刺激身体生成记忆细胞,为可能出现的病原体做好准备,这能够抵御一系列危险的感染。不过,生成记忆细胞可一点儿都不简单。就像我们前面说过的,免疫系统非常小心,需要非常特殊的信号才能启动和充分活化。要刺激身体生成能存活数年的记忆细胞,免疫系统须得在双重认证等等一干机制的作用下逐步升级。

为了生产有效的疫苗,我们要安全地引发身体的免疫应答,让免疫系统认为发生了真正的攻击,这样它才会生成记忆细胞;但又不能让人因为疫苗而意外染上这种病。这可比听上去难得多,现在我们有多种办法让人产生免疫力,有些效果更持久。我们简单看看其中几种。

被动免疫——授人以鱼

想象一下你置身在澳大利亚,这里的人都很和气,说话风趣,但是其他一切基本上都充满恶意,想要置你于死地。[2]

假设你继续头脑发昏,跟导游去荒野游玩,要领略领略大自然。你欣赏着奇妙的景色,思绪万千,越来越不注意脚下,然后突然之间!一条蛇被你前面同样漫不经心的游客们吓到了。它既生气又紧张,决定在某只吵闹的大猿踩到它之前自我防卫,于是飞速咬了你脚踝一口。

一阵刺痛传来,脚踝很快肿了起来,疼痛难忍,你也用惨叫和咒骂向全世界宣告了此番不幸遭遇。你躺在吉普车的后排,在疼痛中煎熬,而别人对你说,你很走运,医院离得不远。此时你可能不觉得自己走运,但你的确走运了,因为你即将经历神奇的被动免疫过程。

被动免疫就是从其他的幸存者身上获得对某疾病或某病原体的免疫力的过程。我们不可能轻易借用别人的免疫细胞,因为自身免疫系统很快会将其识别为异物,进而攻击并摧毁它们,所以,这里借用的是抗体。在被蛇咬伤、蛇毒入血的情况下,这一过程是怎样进行的呢?

首先,我们还没有讲过,抗体不光能对抗病原体,还能对抗其毒素。在微观世界中,有毒物质其实就是某种分子,它们会扰乱生命的自然过程,或是破坏、溶解一些结构从而造成损伤。抗体可以用它的钳子跟这些分子结合,中和掉这些分子,让它们不再有毒性。

毒蛇咬上你后,会直接往你体内注入大量有害分子。假如这不是一条能马上夺人性命的剧毒蛇,我们前面提到的免疫过程就会被触发。蛇咬造成的外伤,毒液造成的体细胞死亡,都会触发炎症,激活树突状细胞,最终激活B细胞生成针对此种蛇毒的保护性抗体。

想想这有多厉害:免疫系统太强大了,连蛇毒这种自然界最危险的东西都能对付。但事实上,被有毒的动物咬伤非常危险,因为毒素造成的伤害来势极为迅速,而且只会不断恶化,很多时候根本不可能等上一星期让适应性免疫系统完成工作,因为在这之前人都死掉了。

为了瞒天过海,人类开始生产“抗蛇毒血清”,这其实就是经过纯化的抗蛇毒抗体,在人被蛇咬伤时,可以把它注射进伤者体内。

生产此类抗体的过程很奇特:人们从毒蛇身上采集毒液,注射进马或兔子这些哺乳动物体内,毒液的剂量在动物可以耐受的范围内,并且慢慢增加,让动物有机会产生免疫力,也就是说,它们体内会生成大量抗蛇毒的特殊抗体并释放到血液中,从而让它们对蛇毒免疫。人再采集这些动物的血液,把抗体分离出来,去掉动物血液的其他所有组分。好啦,这样就得到了可以给被蛇咬伤的人注射的抗蛇毒血清。你或许也能想到,这个过程不是毫无风险:如果抗体中还残留太多的动物蛋白,免疫系统也会做出反应。不过比起蛇毒的危害,注射抗蛇毒血清的风险通常不值一提,所以条件允许时,一般都会给伤者注射。[3]

怀孕的时候也会发生被动免疫,某些抗体可以通过胎盘进入胎儿体内,让胎儿获得母体的免疫力。

更有趣的是,婴儿出生以后,大量抗体也会通过母乳传给孩子。

抗体采集也可以直接在人类身上进行,比如名为“静脉注射免疫球蛋白”(IVIG)的疗法,就是从血库的捐献血液中采集抗体、汇集到一起,再把它输给有免疫缺陷、不能自主产生抗体的病人。

被动免疫的缺点是,它的效果只是暂时的。抗体输入人体以后会产生保护作用,可一旦抗体消耗完或是自然代谢掉之后,保护效力就会消失。因此,尽管被动免疫作用很强大,但对大多数人来说并不是产生免疫力的最好选择。

所谓授人以鱼,不如授之以渔。要让人体真正形成免疫力,我们要刺激免疫系统自行形成免疫力。

主动免疫——授人以渔

书看到这里,你应该已经知道主动免疫会做什么了:生成记忆细胞,为特定的病原做好准备。

“自然主动免疫”就是我们前面讲过的,比如得过甲型流感之后就对特定的毒株有了持久的免疫力。不过自然方法有一些缺点,主要是你要得过某种病,才对它有免疫力。所以,解决办法应该说也简单,我们只需要让身体自以为得了病,它就可以对各种疾病免疫了。

当然,说着容易做来难。免疫系统非常小心,需要特殊的信号才能启动并充分活化。为了人工引发身体生成能存活几年的记忆细胞,我们需要真正激活免疫系统,也就是说,免疫系统须得正确地逐步升级,经历双重认证等等一干机制。

所以,我们必须安全且充分地触发免疫应答,同时又避免引发真正的疾病。要实现这个目的有几种不同的方法。

第一种办法基本就是回到人痘接种的最初原理。我们能不能想办法,让人在某种程度上染病,但病得非常非常轻?这就是“减毒活疫苗”的原理:注射真的病原体,但致病性大大减轻。

研究人员会在实验室中,将水痘、麻疹或流行性腮腺炎等病毒的原始病原体改造成减毒版本。这种方法特别适合病毒,因为和细菌不同,病毒这东西非常简单,只有几种基因,生命活动容易控制。活病毒减毒的机理很有趣,其实就是利用了演化。就像狗的祖先曾是高傲、勇猛的狼,但人类驯化了它们,并培育出了哈巴狗、意大利灵缇等犬种。

比如,我们今天的麻疹疫苗,所用病毒是在20世纪50年代从一个孩子身上分离得到的。研究人员在实验室里用组织样本一代又一代地培养病毒,直到病毒变得可控。这样驯化出的麻疹病毒早已不复当初:它生命力不强,没有什么毒性,只有其野生远亲的形而已。它也可以生长、增殖,但无法引起真正的麻疹暴发,却仍会像真正危险的麻疹感染一样引起强烈的免疫应答。

麻疹疫苗会引起很轻微的症状,如低热,偶尔会引发轻度皮疹,这也和几百、一千年前的人痘接种试验类似。麻疹疫苗只需接种一两次,就可以刺激免疫系统生成足够的记忆细胞,为孩子提供终身保护。

活疫苗当然有其缺点——比如疫苗必须在适当的温度下储存,以免弱化的病毒在接种前死亡。有严重免疫缺陷的人也不能接种,因为他们连轻微的感染也无法抵抗。对绝大多数人来说,此类疫苗都安全,也是人为提高免疫力的有效办法,可以让人余生都不得相应的疾病。

但不是所有的病原体都可以制成活疫苗。就像人不能驯化大白鲨,有些病原体也无法通过培养把致病性降得足够低,有时引发相应疾病的风险过高。所以另有一种办法是,在注射前直接杀死病原体,叫“灭活疫苗”。

研究人员收集大量致病的细菌或病毒,并用化学物质、高温甚或辐射来杀死它们,目的是摧毁其遗传编码,让它们变成空壳,无法繁殖或进行生命活动。但这也会带来一个问题。你能想到是什么吗?

这些病原体会变得太过无害!只是死翘翘的病原体尸骸四处乱漂,是无法充分激活免疫系统的。所以,灭活的病原体残片必须和可以高度激活免疫系统的化学物质混合在一起。你可以把这些化学物质想象成让人反应过激的挑衅行为,比如穿着客队的队服到处跑,并且辱骂刚输掉一场大赛的主队。这样做的人很可能会吃上迎面一拳。

死细菌如果和可以真正激发免疫系统的物质混在一起,免疫细胞就无法区分,随即会生成记忆细胞。可惜,一些不懂化学的人就此推论说疫苗有毒,这就荒谬无比了。首先,这些化学物质剂量非常小,通常只会引发局部反应。而没有这些物质,灭活疫苗就不能起效。这种疫苗还有一个优点:它非常稳定,储存和运输都比活疫苗方便。

比灭活疫苗走得更远的是“亚单位疫苗”。它利用的不是完整的病原体,而只是其“亚单位”,或者说是病原体的特定部分(抗原),因此更容易被T细胞和B细胞识别。这种方法很安全,大大减少了对病原体的不良反应(因为有时候造成危害的不是病原体本身,而是其代谢产物,说白了就是“细菌的屎”)。

生产这些亚单位的过程很好玩,里面包含着一点点简单的基因工程。比如生产乙型肝炎疫苗,要把病毒DNA的一些部分植入酵母细胞中。酵母细胞会生成大量的病毒抗原,并表达在细胞外,这样人们就能采集到这些抗原。用这种方法,我们可以生产出病原体的特定部分,让免疫细胞能瞄得更准。和其他灭活疫苗一样,这些抗原也要和能诱导、挑衅、激活免疫系统的化学物质混合在一起。

最后,我们也提一下最新型的“mRNA疫苗”。其基本原理非常巧妙:让人体自身细胞生成抗原,供免疫系统识别。还记得mRNA吗?这种分子会告诉细胞内的蛋白质产线生成哪些蛋白。注射mRNA后,少数体细胞会生成病毒抗原,然后展示给免疫系统。免疫系统会被这些抗原激活,发起防御。

每种疫苗都还有更多的亚型,这里不便再细讲了。疫苗可以保护我们免遭人类历史上最可怕疾病的折磨,可是尽管如此,现在越来越多的人却不再让孩子接种疫苗。

不信任疫苗的反疫苗运动有着多种多样的原因,但在欧美,主要是因为有人觉得疫苗的风险超过了收益,觉得疫苗是对自然过程的人为干预,放任自然过程反倒危险更小。

在理解了免疫系统的机制和免疫力的产生过程之后,上述观点很快就站不住脚了,因为疫苗和疾病有同样的效果:触发免疫反应,从而生成记忆细胞。但病原体实现这一效果时会攻击人体,严重影响健康,造成各种长期的严重风险,甚至包括死亡;而疫苗能达到同样的效果,却没有患病造成的各种风险。

我们可以换一个角度来看。假如你想让孩子们去武道馆学一些防身术,这样万一有人要抢劫他们,他们知道怎么办。当地有两家道场,你打算两家都看看,考察一下他们的教学方法。第一家是“自然道场”,师父的理念是孩子应该真刀真枪的训练,这样能更好地面对生活中的真实危险。毕竟这样更自然,而生活就是很凶险。于是,经常有学生受很深的割伤,需要缝针。当然,还可能有孩子眼睛失明甚至丧生,不过“自然”就是如此嘛!

另一家武道馆叫“疫苗道场”,这儿的学习内容、训练项目和“自然道场”基本一样,但有一项主要区别:这儿的孩子用的武器是用泡沫和纸做的。这里的孩子会不会受伤呢?偶尔也会,但次数很少很少,通常是一些皮外擦伤,都不值得一哭。必须二选一的话,你要为孩子们选哪家?

我们得现实些,生活中没有什么是全无风险的,但我们可以做出风险更小、效果更好的明智选择。具体到疫苗接种的问题上,如果你不做选择,孩子就相当于自动进入了“自然道场”。

最重要的是,接种疫苗是一种社会责任,对所有人都有好处。如果所有健康条件允许的人都接种某种疫苗,就能形成相应的“群体免疫”,可以保护那些无法接种的人。人不能接种疫苗的原因有很多,可能是年纪太小,可能是有免疫缺陷、无法产生记忆细胞,也可能是正在接受抗癌的化疗、免疫系统严重受损;只有集体才能保护这些人免受某种疾病之苦。群体免疫指的是对某种疾病免疫的人,数量多到该疾病无法传播,在有机会接触易感的人之前就能消亡。问题在于,要让群体免疫策略起效,必须给足够多的人接种,比如对麻疹来说,要95%的人接种疫苗,才能产生有效的群体免疫。

好了,现在我们基本上把免疫系统的重要部分都讲完了!你已经了解了士兵细胞、情报网络、特种器官、蛋白部队、特化的超级武器,还知道了它们的协作机制。讲完了这些,我们就可以来看看,如果免疫系统自身崩坏,会发生什么。如果病原体干扰T细胞的功能会怎样?如果免疫功能亢进、攻击自体,又会怎样?怎样提高免疫功能?免疫系统又会怎样对抗癌症?

[1]这听上去好像简单直接,其实不然。此后,人类还是用了200多年的时间在全球推行疫苗接种,才终于战胜了天花。天花是人类最先根除的病原体,但不幸的是至今仍是唯一一种。如今,世界范围内已无天花,只有天花病毒安全地(但愿如此)保存在两个实验室里,一个在美国,一个在俄罗斯。

[2]在澳大利亚被毒蛇咬伤而死的概率其实很低。每年只有约3000人会被蛇咬伤,其中平均有2例死亡。不过澳洲大陆上的毒物太多了,真实世界的统计数据无法打消我的恐惧。

[3]想不想知道一些有趣但对人很不利的事?我们前面讲了那么多关于蛋白、抗原、免疫系统的知识,那给人注射从其他物种身上提取的抗体,免疫系统怎么会安之若素呢?其实,免疫系统对突然出现在体内的大量马或兔子的蛋白非常不满。所以第一次打抗蛇毒血清效果会很好,但以后再打的话可能就没效了,因为免疫系统会生成针对马或兔子的抗蛇毒抗体的抗体。还是因为人体免疫系统没料到现代医学会如此进步,能想出给马注射蛇毒然后利用马的抗体来治病这样高明的办法。这可以理解,所以我们也不能怪罪免疫系统。

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