如今已经没有人怀疑，欧洲细菌和病毒曾对美洲造成了破坏性的影响。诸如疟疾和黄热病等非洲病毒在抵达的时候，也导致了相同的后果。一个不可避免的问题是，美洲有没有让西班牙征服者也付出相应的致死性感染的代价。很久以前，候选者就已浮出水面：梅毒。
梅毒的病原体是梅毒螺旋体（Treponema pallidum），形状酷似蠕虫，是一种在显微镜载片上呈螺旋状活动的细菌。这种病毒的发病有四种不同的形式，梅毒研究学家对这四种形式是否由梅毒螺旋体的不同亚种导致而意见不一；他们同时也在梅毒螺旋体究竟是一个单独的物种，还是一些有着些许不同、每个都会引发不同症状的物种上无法取得一致看法。非性病性梅毒是一种感染的方式，它会在口腔内及周边部位造成唇疱疹似的小幅创口，这种感染方式主要影响的是中东地区。第二种被称为雅司病，见于全球各国的热带区域，感染伤口和擦伤处，并会导致持久疼痛。这两种病毒都不会扩散至骨骼或是神经，也极少会致死。而作为第三种形式的梅毒，就是另外一回事了。它主要通过性接触进行传播，使患者的生殖器官发疹疼痛，之后就骤然消失，让患者的苦痛得到缓解，然而却悄无声息地（往往是致命地）感染其心脏、骨骼和大脑。（第四种形式品他病主要见于中美洲，是轻度的皮肤感染。）
首次有记载的欧洲梅毒疫情暴发于1494年末或1495年初。此前一年，法国国王查理八世率领5万名从欧洲各地招募来的流浪雇佣兵，进攻自己希望占据的那不勒斯。（他之所以使用雇佣军，是因为16世纪初，绝大多数欧洲国家的资源都不足以支撑起一支常规军。）查理八世在征服全城几个月后发现，诸多意大利小国正在大股西班牙部队的协助下，抱成一团反抗他。1495年春，惊慌失措的国王陛下可耻地率部逃离。大军压境和法军撤离都伴随着劫掠、妄杀和大规模的强奸。沿途，梅毒螺旋体卷入了查理八世逃亡的雇佣兵队伍。流行病最有可能的传染源是来犯的西班牙部队，而遭到双方侵犯的妇女促进了病毒的传播。不管怎么说，查理八世的军队都在撤离过程中分崩离析了，并在沿途留下了一群群染上性病的士兵。很难想象会有比这更为有效的在大范围内传播梅毒的手段了。在一年之内，欧洲各地的城市就都开始驱逐身患梅毒的人了。
梅毒是像其首次暴发疫情的时机所表明的那样，由哥伦布从美洲带来的吗？对此肯定和否定的说法各自都可以得到三种主要论据的支持。第一种支持肯定态度的论据，是病毒的致命性；早期记录显示，当时的梅毒比现在还要恐怖。患者身体各处都长满了橡子大小的绿色疖子，里面尽是散发着恶臭的液体。一名16世纪的观察者发现，患者疼痛难忍，“就好像他们是躺在烈火中一样”。梅毒的致死率极高。这种高死亡率符合梅毒螺旋体对欧洲而言是全新事物这一观念。正统达尔文主义理论预测认为，随着时间的流逝，绝大多数流行病的影响都会有所缓和；多数致命品种杀死寄主的速度太快，使其无法扩散到其他宿主体内。因此，当时致死率高、毒性极强的梅毒的表现无异于任何一种新病毒。
第二种论据是当时的欧洲人相信，这种病毒正如杰出的西班牙医生鲁伊·迪亚兹·德·伊斯拉（Ruy Díaz de Isla）于1539年描述的那样，“起源于如今被称为伊斯帕尼奥拉的岛屿”。迪亚兹宣称，他在参与了哥伦布首次航行的船员（似乎连“品他”号的船长也不能例外）身上发现了梅毒，并曾试图加以治疗。很显然，这名男子是在伊斯帕尼奥拉岛上感染的寄生虫，将其带回了欧洲，在数月之后死亡，而且在死前还把病毒传给了一个不走运的枕边人。迪亚兹·德·伊斯拉的证词得到了力挺印第安人的神职人员拉斯卡萨斯的支持，后者在哥伦布归国时恰好身在塞维利亚。
第三种论据是，梅毒似乎在1492年以前就已存在于美洲大地了。20世纪90年代中期，俄亥俄东北部关节炎中心（位于扬斯敦）的研究人员布鲁斯·罗特希尔德和克里斯蒂娜·罗特希尔德（Bruce and Christine Rothschild）为了探寻梅毒病毒的迹象，共检测了687具美国和厄瓜多尔的古代印第安人骨骼。他们在某些地区多达40%的骨骼里发现了梅毒病毒的存在。为了确定传播链，他们接下来（和多米尼加共和国以及意大利的研究人员共同）发现，哥伦布登陆时，梅毒在伊斯帕尼奥拉岛是同样常见的。实际上，这种病毒似乎可以追溯到约2000年前，其起源或许是科罗拉多高原上雅司病毒的某个变种。
而反对梅毒美洲起源论者也有三大论据。其一，梅毒螺旋体可能在哥伦布到达美洲的年代以前就存在于欧洲了。考古学家发现了少数几具中世纪的骨骼（其中多数是在不列颠），骨骼上的某些印迹与梅毒印痕相似。虽然美洲也存在1492年以前的含梅毒印痕的骨骼，但即便只有几具同时期的欧洲骨骼，也足以有损于“哥伦布是坏事传播者”理论的可信度。事实上，一些医学研究人员认为，梅毒向来就存在于世界各地，但在不同的地方有着不同的表现。
其二，1495年暴发的疫情或许与新病毒的引入无关，而是对旧病毒的承认（梅毒病毒此前一直被人们与麻风病混为一谈）。人们在1494-1495年疫情暴发期间和之后对梅毒的描述，与此前对麻风病的描述惊人地相似；两种病症当时都是用水银来“治疗”的。1490年，教皇在欧洲废除了所有的麻风病院，并允许大量病人回家。这一人道主义举措是否也有可能解放了梅毒病毒？至少有些研究人员认为这是可能的。
反对意见的第三种论据是心理上的。在某种程度上，就像艾尔弗雷德·克罗斯比承认的那样，他最初专心于研究梅毒起源于美洲的可能，是“因为我对有那么多病毒从大西洋向西，而没有什么病毒是向东扩散的事实感到不安”。他认为，肯定存在着某种“流行病学-地理学上的对称性”。其他历史学家也有样学样。后来，克罗斯比意识到，带着矫正流行病源平衡的希望去检验证据是一个错误。“他们想用欧洲的梅毒去平衡墨西哥天花的规模，”小瓦因·德洛里亚对我说，“他们都希望找到某种真实的蒙特祖玛复仇的场景。”
然而即便梅毒的确起源于新大陆，流行病的规模也无法得到平衡。梅毒的起源引人入胜，“正如所有性病一样”，克罗斯比于2003年写道，但它并非天花那样是“改变历史进程”的因素。梅毒螺旋体虽然在过去和当下都极为可怕，但它并未推翻什么帝国，或是导致某种群的灭绝。克罗斯比说：“在新旧大陆病毒的交换上，对称性是微乎其微的。过去500年里，与其有着同样影响力的因素屈指可数。”